\

Воздействие лекарств на внеклеточные компоненты тканей

Воздействие лекарств на внеклеточные компоненты тканей

Местный иммунитет (барьерная защита от инфекций)

Первой линией обороны против инфекционных агентов служат кожа и слизистые оболочки, которые препятствуют проникновению микробов в ткани и выделяют вещества, оказывающие бактерицидное действие.

Важным фактором является механическая защита. Так бактерии, попавшие на кожу, удаляются при слущивании эпидермиса (образование перхоти, шелушение при некоторых инфекционных заболеваниях). Слизь, выделяемая стенками многих внутренних органов, действует как защитный барьер, препятствующий прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам. Микробы и чужеродные частицы, захваченные слизью, удаляются механическим путем – за счет движения ресничек эпителия, с кашлем и чиханьем. К другим механическим факторам, защищающим поверхности эпителия, можно отнести вымывающее действие слез, слюны и мочи.

Механическая защита дополняется секреторной (выделительной) деятельностью кожных желез: потовых и сальных. Молочная кислота пота и ненасыщенные жирные кислоты сальных желез обладают противомикробным действием. Во многих жидкостях, производимых организмом (секретах организма), также содержатся бактерицидные компоненты:

  • лизоцим в слезах, носовых выделениях и слюне,
  • кислота в желудочном соке,
  • продукты расщепления жирных кислот в тонкой кишке,
  • спермин и цинк в сперме,
  • лактопероксидаза в молоке.

Специфическую функцию защиты во внешних секретах организма выполняет секреторный иммуноглобулин А (IgA). Он содержится в секретах и на слизистых оболочках слюнных желез, носа, рта, бронхов, влагалища, кишечника, мочеточников, мочевого пузыря. Секреторный иммуноглобулин А блокирует накопление и размножение на слизистой оболочке бактерий путем блокады поверхностных антигенов бактерий, с помощью которых они прикрепляются к слизистой оболочки органов.

Барьерная защита – это своеобразный «скафандр», к сожалению, проницаемый для многих патогенных агентов.

Неспецифическая иммунная защита (защита на все возбудители)

Любой повреждающий агент-фактор, который по силе и длительности превосходит барьерные возможности ткани, вызывает ответную защитную реакцию организма – воспаление. Воспалительная реакция представлена единством трех явлений:

  • повреждение и распознавание возбудителей;
  • сосудистая реакция – нарушение микроциркуляции крови;
  • клеточная реакция – миграция клеток иммунной системы в очаг воспаления.

Основная задача воспалительной реакции – уничтожение возбудителя и/или освобождение от собственных разрушенных клеток.

Можно выделить два типа уничтожения возбудителей:

  • Внеклеточное разрушение возбудителя гуморальными факторами защиты (активными белками сыворотки крови).
  • Внутриклеточная нейтрализация (фагоцитоз) (поглощение инфицированных клеток нейтрофилами и макрофагами с дальнейшим ферментативным разрушением структуры).

Внутриклеточное уничтожение микробных клеток происходит в внутри фагоцитов. Процесс поглощения возбудителя с дальнейшим ферментативным разрушением его структуры называют фагоцитозом. Этот процесс осуществляют два вида фагоцитов: нейтрофилы и макрофаги. Фагоцитоз является довольно надежным механизмом защиты организма от инфекционных агентов, но «включение» этой системы возможно только при условии сближения фагоцита и микроорганизма, сцепления микроорганизма с поверхностью фагоцита и активации мембраны фагоцита, которая приводит к поглощению микроорганизма. Микробные клетки обычно погибают в фагоцитах в течение нескольких минут.

Внеклеточные механизмы защиты реализуются несколькими путями:

  • Система белков комплемента является важнейшим фактором защиты среди циркулирующих белков крови. Этот комплекс в процессе ряда каскадных реакций приобретает способность «продырявливать» клеточную мембрану бактерий и тем самым убивать чужеродные клетки.
  • Другие белки сыворотки крови – лизины, убивающие в основном гаммаположительные бактерии, также относятся к гуморальным факторам защиты. Однако активны лизины только в присутствии достаточного количества ионов кальция.
  • Естественные антитела всегда имеются в сыворотке крови независимо от проникновения в организм чужеродных микробов. Эти антитела, реагируя с различными микроорганизмами, вызывают нейтрализацию их токсинов.
  • Интерфероны производятся лейкоцитами и макрофагами в ответ на воздействие вирусов (а также некоторых простейших, бактерий и риккетсий). Интерфероны – антивирусные агенты широкого спектра действия. Синтезируемый интерферон выделяется в межклеточное пространство, где связывается с рецепторами соседних клеток. Это стимулирует синтез белков, которые блокируют размножение вирусов.
  • Внеклеточное разрушение возбудителя может происходить под действием более 60 активных белков, входящих в гранулы лейкоцитов. Активные белки в процессе дегрануляции высвобождаются во внешние ткани из гранул лейкоцитов. Эффект дегрануляции наиболее интенсивно развивается при реакции на крупные чужеродные объекты (гельминты, простейшие), когда фагоцит не способен поглотить этот объект.

Клеточные и гуморальные факторы активно дополняют друг друга.

Специфическая иммунная защита (иммунный ответ на конкретный возбудитель)

За реакциями воспаления, если они не смогли нейтрализовать возбудителей, развивается более специализированная линия обороны – иммунный ответ, который последовательно запускает многоуровневую иммунную реакцию на возбудителя. Развитие специфических иммунных реакций требует взаимодействия практически всех видов клеток иммунной системы.

На первом этапе иммунного ответа захваченный в процессе фагоцитоза возбудитель перерабатывается макрофагом и в иммуногенной форме выводится его антиген на поверхность (презентация антигена). Особая роль в дальнейшем принадлежит активации Т-хелперов, которая происходит при распознавании Т-хелпером соответствующего антигенного комплекса на поверхности макрофага (антигенпрезентирующей клетки). В результате данного контакта Т-хелперы начинают делиться и после нескольких делений разделяются на две популяции. Одна активизирует развитие гуморального иммунного ответа (выработку иммуноглобулинов и антител), а другая популяция является необходимым компонентом в активации клеточного иммунитета (цитотоксические Т-лимфоциты).

В дальнейшем цитотоксические Т-лимфоциты постоянно циркулируют по всему организму, чему способствует срок их жизни (месяцы и годы). Благодаря постоянной циркуляции лимфоциты удивительно быстро появляются в «горячих точках», осуществляя разрушение клеток, инфицированных вирусами.

Гуморальный иммунный ответ обеспечивается иммуноглобулинами или антителами, производимыми В-лимфоцитами. Продвигаясь по кровяному или лимфатическому руслу, антитела поражают чужеродные вещества на любой дистанции от лимфоцита. За счет гуморального иммунного ответа происходит уничтожение самих возбудителей и нейтрализация их токсинов, находящихся в межклеточном пространстве и на слизистых. Специфическая нейтрализация осуществляется за счет присоединения антител к антигенам с образованием растворимых и нерастворимых циркулирующих комплексов (ЦИК), которые активируют защитную систему белков комплемента, повышают фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, усиливают специфическое цитотоксическое действие Т-лимфоцитов (то есть повышается активность естественных киллеров).

Установлен ряд закономерностей динамики накопления антител после первого и повторного внедрения антигена. Первый пик концентрации антител появляется через несколько дней (скрытый период иммунного ответа) и обусловлен усиленным синтезом главным образом иммуноглобулина М (IgM). После второго внедрения того же антигена амплитуда ответа больше, он продолжается дольше и обусловлен возрастанием преимущественно синтеза иммуноглобулина G (IgG). Формирование стойкого иммунитета к возбудителям связано с образованием антител иммуноглобулина класса G.

Фармакологические влияния на возбудимые ткани

Существует большое число препаратов, способных влиять на передачу возбуждения и торможения в химических синапсах. В зависимости от вида синапсов и характера действия их делят на несколько групп. Холинотропные средства влияют на передачу нервного импульса в холинергических синапсах. Эти вещества по строению близки к молекуле ацетилхолина и могут взаимодейст­вовать либо с холинорецепторами, либо с инактивирующими ферментами (ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза). Хо­линотропные средства делят на стимулирующие холинорецепторы — холиномиметики и блокирующие эти рецепторы — холинолитики. Холиномиметики — вещества, имитирующие эффекты ацетилхолина. К М-холиномиметикам относятся пилокарпин, ацеклидин, карбахолин. Н-холиномиметическими средствами яв­ляются лобелии, цитизин, анабазин, карбахолин. Непрямые холиномиметические средства (физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, оксазил) сами не влияют на холиноре-цепторы, а усиливают действие медиатора, предупреждая его раз­рушение (угнетая обе холинэстеразы).

Холиноблокирующие (холинолитические) средства делятся на М- и Н-холинолитики. К М-холинолитическим препаратам отно­сятся атропин, скополамин, платифиллин, метацин. Н-холиноли­тики можно разделить на ганглиоблокаторы и миорелаксанты. Ганглиоблокаторы (пахикарпин, пирилен, бензогексоний, пента-мин и др.) нарушают проведение импульсов через вегетативные ганглии. Миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц. Различают антидеполяризующие (d-тубокурарин, ардуан) и деполяризующие (дитилин и др.) миорелаксанты. Деполяризую­щие миорелаксанты сначала кратковременно активируют Н-хо-линорецепторы, в результате возникает деполяризация (длящая­ся несколько секунд) мембраны рецептора, сопровождающаяся фибрилляцией скелетных мышц. Деполяризация сменяется поте­рей чувствительности к ацетилхолину — десентизацией, которая длится несколько минут. Она возникает как следствие изменения конформации рецептора и тормозящего влияния ионов кальция (в избытке попавших внутрь мышечного волокна в момент дли­тельной деполяризации) на Na + ,K + -ATФaзy, что задерживает реполяризацию постсинаптической мембраны и восстановление ее реакции на поступающую импульсацию.

Препараты, взаимодействующие с адренорецепторами, делят на подгруппы в зависимости от типа рецепторов, на которые они влияют: α1, α2, β1, β2. К а,-адреномиметикам относится норадреналин, ос2-адреномиметиком является клофелин. Добутамин отно­сится к β1-адреномиметикам, он преимущественно влияет на мио­кард, увеличивая силу, но не частоту сокращений. Средствами с преимущественным воздействием на р2-адренорецепторы явля­ются орципреналин, салбутамол, фенотерол, их применяют для купирования бронхоспазма. р2-Адреномиметики способны осла­бить сокращения беременной матки, их используют для сохране­ния беременности.

Дофамин — медиатор нервного импульса и предшественник норадреналина и адреналина. В физиологических концентрациях он влияет на дофаминорецепторы (D-рецепторы), при увеличе­нии концентрации в крови способен стимулировать β-адренорецепторы, а в еще больших дозах — α-адренорецепторы. Стимуля­ция D1-рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, сфинктеров пищевода, желудка, кишечника; увеличение силы сердечных сокращений. Стимуляция О2-рецепторов сопро­вождается ограничением освобождения катехоламинов из окон­чаний симпатических волокон, ацетилхолина — из преганглионарных волокон симпатических нервов, уменьшением секреции пролактина гипофизом, слюны подчелюстной железой.

Леводопа — предшественник дофамина, норадреналина и ад­реналина, не инактивируется МАО (моноаминоксидаза) и КОМТ (катехол-о-метилтрансфераза), проникает во все ткани, включая ЦНС. Нормализуя содержание дофамина в подкорковых структу­рах, леводопа восстанавливает нормальные сокращения скелет­ных мышц у больных, страдающих дистонией и паркинсонизмом. К непрямым адреномиметическим средствам относятся эфед­рин и фенамин, которые похожи по структуре на катехоламин, по­этому их активно транспортируют специальные механизмы из синаптической щели в пресинаптическое окончание, где они депо­нируются в везикулах. Эти препараты вытесняют из везикул со­держащиеся в них катехоламины, увеличивая их освобождение как спонтанное, так и во время нервного импульса. Кроме того, эти вещества блокируют возврат катехоламинов из синаптической щели в пресинаптическое окончание, увеличивая этим их кон­центрацию в области адренорецепторов и приводя их к возбужде­нию, помимо этого они сенсибилизируют адренорецепторы к катехоламинам. Эфедрин преимущественно повышает активность норадреналина, а фенамин — дофамина, особенно в ЦНС.

Адренонегативные средства — это вещества, нарушающие передачу возбуждения в адренергических синапсах. Различают а- и (3-адреноблокаторы (их называют также а- и р-адренолитика-ми). К осадреноблокаторам относятся празозин (α1-адреноблокатор), фентоламин (неселективный а-адреноблокатор), пирроксан и др. Средства из группы β-адреноблокаторов отличаются друг от друга не только способностью блокировать β1 , и β2-адренорецепторы, но и наличием или отсутствием мембраностабилизирующей и симпатомиметической активности. Мембраностабилизирующей активностью обладают анаприлин, окспренолол, пиндолол, ал-пренолол, это действие, заключающееся в уменьшении проница­емости мембраны для ионов натрия и калия, не связано с блоки­рованием β-адренорецепторов. Симпатомиметической активнос­тью обладают пиндолол, окспренолол, алпренолол. Эти вещества, взаимодействуя с адренорецепторами, активируют их, вызывая небольшой миметический эффект, но одновременно предотвра­щают реакцию этих же рецепторов на медиатор, выделяющийся при прохождении нервного импульса.

Читайте также  Подбор искусственных зубов для протезирования

Средства, блокирующие дофаминовые рецепторы. Способ­ностью блокировать D-рецепторы обладают аминазин (и другие производные фенотиазина), галоперидол, дроперидол (и другие производные бутирофенонов), метоклопрамид (церукал) и пр. Все они характеризуются широким спектром нейротропного дей­ствия.

Симпатолитики — вещества, нарушающие освобождение медиатора из окончаний симпатических волокон. К этой группе относятся резерпин, октадин (изобарин) и орнид.

Местноанестезирующими средствами называются вещест­ва, которые при соприкосновении с чувствительными нервными окончаниями или с нервными волокнами вызывают обратимое угнетение их возбудимости и проводимости.

Большинство местных анестетиков являются аминами, у ко­торых аминогруппа (с помощью эфирной или амидной связи) со­единена с ароматическим радикалом. По химическому строению их делят на две группы: сложные эфиры ароматических кислот (новокаин, дикаин, анестезин) и замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, пиромекаин).

Катионы ряда анестетиков ведут себя как антагонисты ионов кальция. Они взаимодействуют с белковыми молекулами «мед­ленных» кальциевых каналов, препятствуя проникновению Са + внутрь клетки (не только нервного волокна, но и гладких мышц, миокарда, водителей ритма в сердце и др.). В результате происхо­дит «стабилизация» мембраны, не раскрываются натриевые ка­налы в момент прихода возбуждения, Na + не проникает внутрь клетки. Многие анестетики прямо влияют на натриевые каналы, способствуя их инактивации. Отсутствие потенциала действия и является причиной понижения возбудимости препаратами дан­ной группы, в том числе антиаритмического и противосудорожного действия. Местные анестетики способны блокировать про­ведение возбуждения по всем нервным волокнам (чувствитель­ным, двигательным, вегетативным), однако в различных концент­рациях и с неодинаковой скоростью, что зависит от наличия или отсутствия миелиновой оболочки. Наиболее чувствительны к анестетикам тонкие безмякотные волокна, поэтому в первую оче­редь исчезает тактильная, болевая и температурная чувствитель­ность, возникает блокада симпатических волокон, что приводит к расширению сосудов. Другие виды чувствительности угнетаются медленнее, в последнюю очередь блокируется проведение по дви­гательным нервам. Местные анестетики не проникают через шванновскую оболочку, поэтому проведение блокируется только в перехватах Ранвье. Восстановление проводимости по нервам происходит в обратном порядке: позже всего этот процесс проис­ходит в безмякотных волокнах.

Анестезия развивается только при непосредственном контак­те препаратов данной группы с нервной тканью. При резорбтивном действии анестетики оказывают угнетающее влияние на ЦНС, которая чувствительна к значительно меньшим их концен­трациям, чем периферический отдел нервной системы. Местные анестетики тормозят передачу нервных импульсов в централь­ных синапсах, в вегетативных ганглиях. Они тормозят освобож­дение ацетилхолина, норадреналина из пресинаптических окон­чаний (тоже результат «стабилизации» их мембран).

Различают несколько видов местной анестезии. Терминаль­ная (концевая, поверхностная) анестезия развивается при воз­действии препаратов на чувствительные нервные окончания, на­ходящиеся в слизистых оболочках или на раневых поверхностях. Этот метод используют для анестезии роговицы глаза, носовых ходов при интраназальной интубации пищевода вследствие зон­дирования желудка, уретры при цистоскопии, поверхности ожо­гов при их лечении и т. д. Для данного вида обезболивания приме­няют дикаин и лидокаин, которые легко проникают в поверхност­ные слои слизистых оболочек и достигают чувствительных нерв­ных окончаний. Для терминальной анестезии применяют также анестезин, однако он плохо проникает через неповрежденные слизистые оболочки и кожу.

Проводниковая (регионарная) анестезия наступает в резуль­тате блокады анестетиком нервного ствола. Нарушается проведе­ние нервных импульсов от рецепторов к центральной нервной системе и утрачивается в результате этого чувствительность в той области, которая иннервируется нервным проводником. Для дан­ного вида обезболивания применяют новокаин, тримекаин, лидо­каин.

Спинномозговая (корешковая) анестезия — один из вариан­тов проводниковой анестезии. Осуществляется путем введения растворов анестезирующих веществ в субарахноидальное прост­ранство между остистыми отростками поясничных позвонков для воздействия на задние (чувствительные) корешки спинного моз­га. С этой целью наиболее широко используют тримекаин, не­сколько реже — лидокаин и совкаин.

Инфильтрационная анестезия достигается послойным про­питыванием тканей раствором анестетика, начиная с кожи. При этом препарат действует и на нервные волокна, и на их оконча­ния. Для данного вида обезболивания используют новокаин, тримекаин, лидокаин. Чтобы замедлить всасывание анестетиков из мест введения и удлинить эффект, к их растворам (особенно к но­вокаину) добавляют раствор адреналина гидрохлорида.

Местные анестетики, особенно новокаин, лидокаин и тримекаин, используют и для резорбтивных целей. Новокаин применя­ют для блокирования вегетативных ганглиев, лидокаин и тримекаин — в качестве антиаритмических средств, для дополнения и потенцирования наркоза, так как они вызывают небольшой анальгетический эффект.

Физиологическая роль основных ионов в организме ребенка

Натрий. Основной внеклеточный катион

В организме взрослого человека содержится 70-100 г натрия, у детей его содержание ниже. Он обнаруживается во всех тканях в виде катионов натрия. Содержание натрия в плазме крови 130-150 ммоль/л (биохимический анализ крови ребенку, детская поликлиника «Маркушка»).

Натрий — главный внеклеточный катион: на его долю приходится более 90 % всех катионов плазмы. Около 85 % ионов натрия представлено в свободной форме и приблизительно 15 % его удерживается белками.

Натрий создает и поддерживает осмотическое давление жидкостей организма (преимущественно внеклеточной), задерживает воду в организме, участвует во всасывании в кишечнике и реабсорбции в почках глюкозы и аминокислот. Натрий участвует в регуляции кислотно-щелочного состояния организма, является щелочным резервом крови, активатором некоторых ферментов. Содержание натрия в клеточной микросреде определяет величину мембранного потенциала и, соответственно, возбудимость клеток. Совместно с ионами калия натрий стимулирует АТФазную активность фракций клеточных мембран, стабилизирует симпатический отдел нервной системы, принимает участие в регуляции тонуса сосудов.

Основное количество натрия поступает в организм с поваренной солью, небольшое количество его ребенок потребляет в виде бикарбоната натрия, цитрата, сульфата и глутамата натрия, которые как добавки встречаются в продуктах питания. Суточная потребность ребенка в натрии составляет в среднем 1,5-2,0 ммоль/л.

Основное количество натрия (около 95 %) выводится почками с мочой в виде натриевых солей фосфорной, серной, угольной и других кислот. Натрий выводится также с потом и через кишечник. Дефицит или избыток натрия вызывают серьезные изменения в организме ребенка.

Калий. Внутриклеточный катион

В отличие от натрия является внутриклеточным катионом. У взрослых содержание калия составляет приблизительно 53 ммоль/л и 95 % его обменивается. Уровень калия в организме ребенка ниже. Основное количество калия (90 %) находится внутри клеток в виде непрочных соединений с белками, углеводами и фосфором.Часть калия содержится в клетках в ионизованном виде и обеспечивает мембранный потенциал.

Суточная потребность ребенка в калии — 1,5-2,0 ммоль/л. Основным пищевым источником калия являются продукты растительного происхождения. Из организма калий выводится преимущественно почками (80—90 %), в меньшей степени пищеварительным трактом и потовыми железами. Основным регулятором выведения его с мочой является альдостерон.

Калий участвует в ряде жизненно важных физиологических процессов: вместе с натрием создает и поддерживает осмотическое давление жидкостей организма (преимущественно внутриклеточной), участвует в регуляции кислотно-щелочного состояния организма. Калий — активатор ряда ферментов, вместе с катионом натрия формирует электрохимический потенциал в мембранах клеток. Уровень калия в клетках и внеклеточной среде играет важнейшую роль в деятельности сердечно-сосудистой, мышечной и нервной систем, в секреторной и моторной функциях пищеварительного тракта, экскреторной функции почек. Обычно выход калия из клеток зависит от увеличения их биологической активности, распада белка и гликогена, недостатка кислорода. Дефицит и избыток калия вызывают серьезные изменения в организме ребенка.

Кальций. Внутриклеточный и в костной ткани

В различных тканях содержится внутриклеточно и почти исключительно в форме растворимых белковых комплексов. Лишь в костной ткани, включающей до 97 % всех запасов кальция в организме, он находится главным образом в виде нерастворимых внеклеточных включений гидроксиапатита.

Содержание кальция в организме у детей составляет около 200 ммоль/л, у взрослых — 475 ммоль/л. Содержание кальция в крови поддерживается в норме в диапазоне 2,5-2,8 ммоль/л.

Основной источник кальция — продукты питания: молоко и молочные продукты, яйца, бобовые, сухофрукты и др. Для детей грудного возраста основной источник кальция — молоко.У взрослого человека поддерживается нулевой баланс кальция, у детей — положительный.

Кальций участвует в физиологических процессах только в ионизованном виде. Кальций — необходимый участник процесса мышечного сокращения, важнейший компонент свертывающей системы крови (превращения протромбина в тромбин, фибриногена в фибрин, способствует агрегации тромбоцитов), как кофактор или активатор участвует в работе многих ферментов. Кальций входит в состав костей и хрящей в форме апатитов, является стабилизатором клеточных мембран, регулирует возбудимость нервов и мышц. Кальций — внутриклеточный посредник в действии некоторых гормонов на клетку, универсальный триггер многих секреторных процессов. Ионизация кальция зависит от рН крови. При ацидозе содержание ионизованного кальция повышается, а при алкалозе падает. Алкалоз и снижение уровня кальция ведут к резкому повышению нейромышечной возбудимости.

Магний. Внутриклеточный и в костной ткани

Как и калий, является основным внутриклеточным катионом (его концентрация в клетках значительно выше, чем во внеклеточной среде). Общее количество магния в организме у детей составляет 11 ммоль/л, у взрослых — 14 ммоль/л. Половина всего магния находится в костях (1/3 этого количества свободно обменивается), 49 % — в клетках мягких тканей, он играет существенную роль во многих ферментативных реакциях, в том числе в активации АТФ-азы. Уровень магния в крови составляет 0,75-0,9 ммоль/л, при этом более 60 % катиона находится в ионизованном виде.

Суточная потребность в магнии взрослого человека составляет около 300 мг. Овощи с зелеными листьями и фрукты, бобовые и злаки, мясо являются основными пищевыми источниками магния. Значительное количество эндогенного магния поступает в пищеварительный тракт с пищеварительными секретами. Главным регулятором содержания магния в организме являются почки. При недостатке его в организме он полностью реабсорбируется почками.

Читайте также  Как очень быстро набрать вес

Магний — структурный элемент костной ткани. Он стабилизирует биологические мембраны, уменьшая их текучесть и проницаемость. Образуя хелаты с нуклеиновыми кислотами, он стабилизирует структуры ДНК, ассоциации субъединиц рибосом, связанные транспортными РНК с рибосомой. Магний входит в состав более 300 разных ферментных комплексов, обеспечивая их активность. Катион магния уменьшает возбудимость нервно-мышечной системы, сократительную способность миокарда и гладких мышц сосудов, оказывает депрессивное действие на психические функции.

При дефиците магния повышается возбудимость ЦНС, что проявляется слабостью и расстройством психики (спутанность сознания, беспокойство и агрессивность), возникновением судорог.

Повышение уровня магния в плазме (более 1,5 ммоль/л) вызывает тошноту и рвоту. Высокие концентрации магния могут вызвать гипотензию.

Хлор. Основной анион внеклеточной жидкости

Главным анионом внеклеточной жидкости является хлор, в организме он находится преимущественно в ионизованном состоянии (хлорид-анион) в форме солей натрия, калия, кальция, магния и т. д. Общее количество хлора в организме составляет 33 ммоль/кг. Распределение хлоридов в жидкостях организма определяется распределением ионов натрия. В крови хлориды встречаются главным образом в виде натрия хлорида. Концентрация хлора в плазме крови в норме колеблется от 90 до 105 ммоль/л, 90 % аниона хлора находится во внеклеточной жидкости. Суточная потребность хлора (2-4 г) полностью покрывается пищевой поваренной солью.

Хлориды участвуют в создании и поддержании осмотического давления жидкостей организма, в синтезе соляной кислоты в желудке. Хлориды также участвуют в генерации электрохимического градиента на плазматических мембранах клеток, являются активаторами ряда ферментов.

Изменение концентрации хлора в крови приводит соответственно к изменению концентрации натрия. Однако иногда изменение концентрации хлора не сопровождается эквивалентными изменениями концентрации натрия. Избыток хлора ведет к ацидозу.

Фосфор. Исключительно большое биологическое значение для растущего организма

Около 70 % фосфора сосредоточено в костной ткани, он входит в состав межклеточной жидкости и активных биохимических соединений каждой клетки организма. Фосфаты являются основными анионами внутриклеточной жидкости, где концентрация их выше, чем во внеклеточной среде, в 40 раз. Содержание неорганического фосфора в крови составляет 0,94-1,60 ммоль/л, у детей первого года жизни — 1,26-2,26 ммоль/л.

Потребность в фосфатах взрослого человека — около 1200 мг/сут. Фосфор в достаточном количестве присутствует в пищевом рационе, так как содержится практически во всех пищевых продуктах и всасывается (около 50 %) в виде неорганических фосфатов.

Фосфаты — необходимый компонент клеточных мембран, играют ключевую роль в метаболических процессах, входя в состав многих коферментов, нуклеиновых кислот и фосфопротеидов.

Фосфат — структурный компонент костей и зубов в виде апатитов, участвует в регуляции концентрации водородных ионов (фосфатная буферная система), важнейший компонент фосфорорганических соединений организма: нуклеотидов, нуклеиновых кислот и фосфопротеидов, фосфолипидов и др. Органические соединения фосфора (АТФ, АДФ) составляют основу энергетического обмена.

Избыток фосфора в организме встречается редко и наблюдается при нарушении функции почек или гипофункции паращитовидных желез. Это приводит к гипокальциемии и нарушению метаболизма костной ткани. Проявлениями недостатка фосфора являются ломкость костей, нарушение диссоциации оксигемоглобина, слабость, миопатия, кардиомиопатия.

Сульфаты, бикарбонаты

Сульфаты в большем количестве содержатся во внутриклеточном пространстве, входят в состав многих биологически активных веществ. Сульфаты необходимы для обезвреживания токсических соединений в печени.

Ион бикарбоната в наибольшем количестве содержится в экстрацеллюлярной жидкости. Ион бикарбоната находится в динамическом равновесии с угольной кислотой и является компонентом основной буферной системы организма.

Фармакодинамика. Взаимодействие лекарств в клетками

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Фармакодинамика. Взаимодействие лекарств в клетками

Фармакодинамика – это раздел клинической фармакологии, изучающий механизмы взаимодействия веществ с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами, фармакологические эффекты на организм, а также локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.
Механизм действия препаратов – это лечебное действие путем изменения деятельность физиологических систем клеток.
Под влияние препаратов в организме изменяется скорость протекания различных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к уменьшению или увеличению соответствующих функции тканей организма.

Фармакодинамика. Виды действия
Различают 2 вида действия лекарств:
1. Местное (возникает на месте его приложения)
2. Резорбтивное (действие всосавшегося в кровь и поступившего в ткань ЛВ)

Местное и резорбтивное действие может быть:
1. Прямым (на месте непосредственного контакта в тканью)
2. Рефлекторным (влияние ЛС на рецепторы)

Мишени действия ЛС:
1. Биомемераны и ионные каналы
2. Рецепторы внеклеточные и внутриклеточные
3. Ферментные системы
4. Внутриклеточные метаболиты
5. Межклеточные вещества
6. Возбудители инфекционных и паразитических заболеваний
7. Токсины и яды

Фармакодинамика. Способы проникновения препаратов через мембраны:
– пассивная диффузия
– фильтрация
– активный транспорт
– пиноцитоз (фагоцитоз)

Пассивная диффузия липофильных неполярных ЛВ происходит по градиенту концентрации, процесс протекает без затрат энергии.

Активный транспорт характеризуется:
– Специфичностью
– Насыщаемостью
– Происходит против градиента концентрации
– Происходит с затратой энергии

Облегченная диффузия характеризуется:
– Специфичностью
– Насыщаемостью
– Происходит против градиента концентрации
– Происходит без затрат энергии

Фармакодинамика. Действие на специфические рецепторы
Рецепторы – макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим элементам.
Взаимодействие химического вещества с рецептором приводит к возникновению биохимического и физиологического изменения в организме, которое выражается в том или ином фармакологическом эффекте.
Препараты прямовозбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов организма называются агонистами, а вещества препятствующие действию специфических рецепторов – антагонистами.
Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.
В конкурентном антагонизме ЛВ конкурирует с естественным регулятором (медиатор) за места связывания со специфическим рецептором. Блокада рецептора, вызываемая конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества антагониста или естественного медиатора.

Вещества, обладающие одновременно свойствами агониста и антагониста

Результат эффективности будет зависеть от:
1. Исходных функции активности самих рецепторов
2. Соотношения имеющихся свойств у вещества

Типы рецепторов (по Линне):
1. Рецепторы, меняющие число активных ионных каналов (никотин-холино рецепторы, ГАМК-рецепторы, глутаматные рецепторы)
2. Рецепторы, прямо связанные с тирозинкиназой (инсулин, колониестимулирующий фактор роста)
3. Опосредованное (через G-белки) влияние на ионные каналы и на активность ферментов, регулируемых образование вторичных мессенджеров – цАМФ, цГМФ, инозитол-3-фосфат, глицерол. Рецепторы: М-холинорецпторы, альфа 1,2 адренорецепторы, бета-1,2 адренорецепторы
4. Влияние на транскрипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны)

Это интересно!
Известно более 70 подтипов рецепторов и более 20 известных рецепторов. Новые PPAR – рецепторы (рецепторы активирующие пролиферативный пероксисис.)

Фармакодинамика. Влияние препаратов

  1. Влияние ЛВ на активность ферментов.
    Некоторые ЛВ уменьшают или увеличивают активность специальных ферментов. Например, физостигмин, неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушают ацетилхолин и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы.
    Ингибиторы моноаминооксидазы (Ипрозид) препятствуют разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и Зиксорин повышают активность глюкуронилтрансферазу печени, снижают уровень билирубина в крови.
  2. Физико-химическое влияние на мембраны клеток
    Деятельность клеток нервной и мышечной системы зависит от потоков ионов, определенных трансмемберанных электронных потенциалов. Некоторые ЛВ изменяют транспорт ионов и электрохимический потенциал клеток. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
    Ионные каналы – участки биолгических мембран, способные селективно пропускать ионы. Ионный канал может существовать в 2х состояниях – открытом и закрытом.
  3. Прямое химическое (цитотоксическое) воздействие
    ЛС могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами и ионами внутри клетки. Например, ЭДТА прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлении химическими веществами.
    Такое действие оказывают антибиотики и антибиотические препараты. Действие ЛС не связано с изменением функций клетки.
    Примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
  4. Избирательность действия ЛС
    Избирательность действия ЛС достигается путем избирательного распределения и накопления ЛС в различных органах, тканях, клетках и селективностью его механизма действия.
    ЛС с низкой избирательностью действия оказывает влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций.
    Например, морфина гидрохлорид обладает выраженным анальгетическим действием и относится к группе наркотических аналгетиков (вызывает привыкание). Вместе с тем от угнетения дыхания подавляется кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает рвоту, запор, бронхоспазм, высвобождение гистамина, антидиуретический эффект.

Транспорт ионов по ионным каналам:

  • Пассивный ионный транспорт – диффузия ионов под действием электрохимического потенциала без потребления метаболизированной энергии.
  • Активный ионный транспорт (ионный насос) – перекачка ионов из менее концентрированного раствора в более концентрированный с затратой энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ.

Пассивный и активный транспорт проходят в разных видах каналов:
1. Процессы активного и пассивного транспорта имеют различную температурную зависимость:
– пассивный транспорт (уменьшение активности ионных каналов) не зависит от температуры
– активный транспорт (химическая реакция) ускоряется за счет повышения температуры.
2. Ингибиторы активного ионного канала
Сердечные гликозиды, не влияют на пассивные ионные токи (Na+/K+АТФаза)
3. Ингибиторы пассивного ионного транспорта Na (тетродотоксин и сакситоксин) не влияют на активный транспорт в Na+/K+ насосе.

Функциональные элементы ионного канала:
1. Воротный механизм – регулятор кинетики переноса ионов, регулируется:
– воротными токами (изменение потенциала)
– ионами Са2+
– химическим путем – химические вещества в синапсе
2. Селективный фильтр – определяет специфичность канала для определенных ионов, регулируется:
– строением
– размерами

Активный транспорт ионов:
1. Na+/K+ насос
Переносит Na+ (3 иона) наружу, K+ (2 иона) внутрь клетки. Присутствует во всех клетках, регулирует потенциал действия, регулируется ионами Mg2+, блокируется ионами Cl-
2. Са2+ насос
Переносит Са2+ из клетки наружу или внутрь саркоплазматического ретикулума. Присутствует в митохондриях клеток и в саркоплазматическом ретикулуме миоцитов, регулирует содержание Са2+ в цитоплазме, способствует генерации потенциала действия и секреции медиаторов, регулируется ионами Na+
3. Протонный насос
Присутствует в митохондриях клеток, в отличие от любых других насосов синтезирует АТФ.

NB!
ЛС с высокой избирательность действия: чем выше избирательность действия, тем лучше переносится ЛС и тем меньше возникает побочных эффектов.
Избирательность действия ЛС зависит от его дозы: чем выше доза, тем менее избирательным он становится.

Фармакодинамика. Дозы ЛС
– Разовая доза
– Средняя терапевтическая доза
– Ударная доза (нагрузочная)
– Поддерживающая доза
– Суточная доза
– Курсовая доза
– Пороговая доза (минимальное действие)
– Токсическая доза
– Эффективная доза (вызывает эффект от препарата)
– Летальная доза

Читайте также  Что подарить главному врачу на день рождения?

Сенсибилизация – повышение чувствительность организма к ЛС, при повторном его применении.
Толерантность – привыкание организма к ЛС при его повторном введении.

Фармакодинамика. Виды толерантности:
1. Относительная – развивается при изменении фармакокинетики ЛС (уменьшение всасывания, увеличение скорость биотрансформации и выведения), вследсвтие чего уменьшается концентрация препарата в плазме крови.
2. Абсолютная – является результатом изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов.

Фармакодинамика. Биологическая доступность лекарств
Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло.

При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д. ) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F).

Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Фармакодинамика. Виды биодоступности:
1. Абсолютная биодоступность – это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.
2. Относительная биодоступность – определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.
3. Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского происхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

Фармакодинамика. Виды эквивалентности:
1. Химическая – это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.
2. Биологическая – означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.
3. Терапевтическая – подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Внеклеточный матрикс и его компоненты.

В организме человека клетки составляют примерно 20%, а остальные 80% — это внеклеточный матрикс.

Внеклеточный матрикс (ВМК, англ. extracellular matrix, ECM) — внеклеточные структуры ткани (интерстициальный матрикс и базальные мембраны). Многокомпонентная субстанция, в которую погружены все клетки нашего организма. В последнее десятилетие интерес к внеклеточному матриксу значительно возрос. Это связано с установлением его роли в старении, клеточной дифференцировке, успешной терапии рака и лечении некоторых наследственных заболеваний.

Компоненты ВКМ синтезируют специализированные клетки. В соединительной ткани наиболее распространены фибробласты, но формировать ВКМ умеют и другие клетки: в хрящах, это хондроциты, а в костях — остеобласты. Компоненты матрикса могут синтезировать и клетки прилегающих органов: например, клетки эпителия сосудов производят компоненты рыхлой соединительной ткани.

Разрушители ВКМ. Порядок в ВКМ наводят белки — разрушители его компонентов. Наиболее важные из них, металлопротеиназы, «расчищают путь» клеткам, которые движутся в ВКМ, и уничтожают старые и «сломанные» компоненты матрикса.

Основное вещество ВКМ. Основу матрикса формируют гиалуроновая кислота и особые белки: гликопротеины и протеогликаны. В состав ВКМ входит и множество других белков со специфической функциональной нагрузкой.

В гликопротеинах доля углеводов не превышает 20%, углеводные цепи короткие, имеют нерегулярное строение и не содержат уроновых кислот. Это структурные белки, как коллаген и эластин. За счет самого распространенного структурного белка в организме — коллагена — ВКМ приобретает прочность, а за счет эластина — гибкость и эластичность.

Протеогликаны — сложные белки с высокой степенью гликозилирования, часто имеющие в своем составе уроновые кислоты. 90–95% массы такой молекулы составляют длинные углеводные цепи регулярного строения, а на белки приходится лишь 5–10%. Такое строение обуславливает высокую молекулярную массу протеогликанов. Протеогликаны запасают воду и полезные вещества. Выполняют функцию наполнителя (основного вещества). Благодаря полярной природе и сильному отрицательному заряду, они связывают катионы и основную часть воды. Играют роль межтканевых прослоек и смазочного материала в суставах.

Интегрины — трансмембранные клеточные рецепторы, которые взаимодействуют с матриксом и участвуют в межклеточной коммуникации. Благодаря этим контактам в клетках активируются сигнальные каскады, регулирующие экспрессию генов, отвечающие за пролиферацию и дифференцировку клеток, их выживание или апоптоз.

Межклеточный матрикс выполняет разнообразные функции:

  • является основой соединительной ткани, её клетки образуют с веществами матрикса межклеточные контакты (гемидесмосомы, адгезивные контакты и др.), которые могут выполнять сигнальные функции и участвовать в локомоции клеток;
  • обеспечивает механические контакты между клетками, образует механически прочные структуры (кости, хрящ, сухожилия и суставы) и транспорт химических веществ;
  • составляет основу фильтрующих мембран (например, в почках);
  • изолирует клетки и ткани друг от друга (например, обеспечивает скольжение в суставах и движение клеток);
  • формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться, например, при эмбриональном развитии.

Межклеточный матрикс имеет различные составные вариации и выполняет множество функций.

Клеточная мембана — это двойной слой липидов, большинство из которых – фосфолипиды. Интегрины, дистрогликаны и рецепторы домена дискоидина (DDR) – белки, пронизывающие мемрану клетки. Являются клеточными рецепторами, взаимодействуют с внешней средой и передают межклеточные сигналы.

Базальная мембрана разделяет клетку и соединительную ткань (матрикс). Значит, практически все клетки вступают в контакт с матриксом напрямую. Базальная мембрана сформирована ламинином (светлая пластинка) и коллагеном 4 типа (темная пластинка), они объединены белком нидогеном (энтактином), из этих компонентов создана пространственная структура, обеспечены механическая поддержка и защита клеток.

Фибронектин – белок клеточной адгезии, гликопротеин, также отвечающий за структуру ткани, может формировать мультимерные цепочки. Участвует в адгезии, то есть сцеплении клеток. Они помогают клеткам закрепляться на поверхностях и отвечают за их рост и перемещение в ВКМ.

Также в базальной мембране содержатся молекулы протеина перлекана, занимающегося поддержкой физиологического (эндотелиального) барьера между кровеносной системой и центральной нервной системой. Участвует в нейромышечном соединении, отвечая за доставку нервных импульсов к мышечным клеткам. Обеспечивает защиту нервной ткани от находящихся в крови микроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают нервную ткань как чужеродную.

Далее располагается межклеточный матрикс или соединительная ткань. Его составляющие:

Коллагены — белки, состоящие из остатков аминокислот (или пептидов). Молекула коллагена — это спираль из трёх закрученных аминокислотных (пептидных) цепочек. Эти цепочки объединяются в «жгуты» из цепочек — фибриллы, а из пучков фибрилл состоят как раз коллагеновые волокна. Фибриллярные белки, составляющие основу соединительной ткани организма (сухожилия, кости, хрящи, дерма и т.д.), их волокнами пронизан ВМК. Характерные свойства — прочность на разрыв, эластичность и гибкость. Эластичным белком с аналогичными свойствами является эластин.

Эластин формирует трехмерную сеть белковых волокон. Она обеспечивает механическую прочность ткани, обеспечивает контакты между клетками, формирует пути миграции клеток, вдоль которых они могут перемещаться, изолирует разные клетки и ткани друг от друга.

Аггрекан (протеогликановый хондроитинсульфат) – хрящевой специфичный протеогликановый ядерный белок. Связывает фибриллы коллагена II типа, удерживает и связывает воду, ГК и белки, формируя осмос, а значит, делает соединительную ткань устойчивой к большим нагрузкам. Области высокого содержания аггрекана и глюкозаминогликана способствуют осмосу, необходимому для нормального функционирования хрящевой ткани, создают «разбухание» ткани, которое препятствуют внешнему давлению на неё.

Гиалуроновая кислота (ГК) синтезируется встроенными в мембрану белками и затем «выдавливается» через нее в межклеточное пространство. ГК помогает интегринам проводить сигналы в клетку, регулирует клеточный ответ на эти сигналы и дает клеткам возможность закрепляться на различных поверхностях. Она участвует в регенерации ткани. Содержится во многих биологических жидкостях, в том числе синовиальной, отвечает за вязкость соединительной ткани. В связке с аггреканом формирует устойчивость к компрессии. Это основной компонент биологической смазки и суставного хряща, в котором присутствует в виде оболочки каждой клетки (хондроцита).

Коллаген 7 типа — связующий структурный компонент. Например, в коже это якорные фибриллы в связке дермы (собственно кожи) и эпидермиса. То есть он «скрепляет» и удерживает коллагеновые пучки IV-го типа (базальная мембрана, «держит в тонусе» эпидермис) и коллагеновые волокна I и III типов (основное пространство дермы).

Телефоны Учебного центра «Олта»: 8-812-248-99-34, 8-812-248-99-38, 8-812-243-91-63, 8-929-105-68-44

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: