\

Специалисты разрабатывают новое поколение лекарств от меланомы

Новые препараты для лечения меланомы

Сегодня новые препараты для лечения меланомы могут значительно продлить продолжительность жизни пациента, одни в большей степени, другие – в меньшей степени. Определенная часть из них пригодна для использования всех вариантов мутации, другая – только для одной определенной.

В Российской Федерации фармкомитетом зарегистрирован новый препарат для лечения меланомы 3-4 стадии – это вемурафениб, его торговое название «Зельбораф». Он предназначен для лечения пациентов, у которые выявлена BRAF-мутация.

В США и европейских странах применяет комбинация дабрафениба и траметиниба у пациентов с меланомой, у которых выявлена BRAF-мутация, а также ипилимумаб – у пациентов с любым вариантом генетической мутации.

Появились новые препараты для лечения меланомы которые находятся на стадии клинических испытаний:

• лабролизумаб (Anti-PD-1), который относится к принципиально новым лекарственным средствам;
• Опдиво (ниволумаб), содержащий моноклональные антитела, которые блокируют специфические опухолевые рецепторы, тем самым прекращая рост опухолевой ткани;
• KEYTRUDA (пемболизунаб), пердназначенный для лечения неоперабельных форм меланомы с отдаленными метастатическими очагами;

Препараты, направленные на изменения в гене BRAF

Почти половина всех меланом сопровождается изменениями в гене BRAF, который помогает им при росте.

Тафинлар (Тafinlar) –Дабрафениб (Дабрафениб) – блокируют белок, отвечающий за размножение и рост злокачественных клеток

Зелбораф (Zelboraf) – Dtvehfatyb, (Vemurafenib) – блокируют белки, ответственные за рост и размножением клеток опухолей

Мекинист ( Mekunist) – Траметиниб (trametinib )-блокираторы белка МЕК

Препараты предназначенные при изменениях в гене С-kit

Некоторые типы меланом характеризуются необычными изменениями генов. Чаще всего они имеют следующие локализации:

— подошвы ступней, ладони рук, под ногтями;
— на поверхности различных слизистых оболочек, чаще внутри рта;
— на участках постоянно открытых для действия солнечных лучей.

Почти треть таких меланом отличается изменениями в гене, называемом С-kit. Некоторые препараты, уже применяемые для лечения мутировавших видов рака, например, Матиниб (Gleevec) и Нилотиниб (Tasigna) используются для борьбы с изменениями в гене С-kit. Проводимые в настоящее время клинические исследования, нацелены на то, чтобы установить, могут ли новые препараты для лечения меланомы реально помочь пациентам.

Ипилимумаб

Это лекарственное средство с действующим веществом ипилимумаб (торговое название «Ервой, фармацевтическая компания производитель Bristol-Myers Squibb), содержащее определенные моноклональные противоопухолевые антитела, была разрешена к назначению пациентам с меланомой основным контролирующим департаментом США.

Принцип его действия заключается в воздействии на определенные антигены на поверхности некоторых Т-клеток. Такое влияние блокирует лимфоциты, которые могут оказывать влияние на клетки собственно меланомы. При введении препарата «Ервой» эти антигены блокируются, лимфоциты активируются и уничтожают злокачественные клетки. В результате такого специфического действия препараты отмечается его высокая результативность.

Показания к назначению «Ервой» – это лечение меланомы, некоторых вариантов рак легочной ткани и метастатические очаги в простате. Продолжительность лечения составляет 21 день, препарат вводится внутривенно каждые 4 дня. Наиболее хорошие результаты отмечаются при назначении препарата «Ервой» как препарата первой линии.

Результаты многочисленных международных исследований, представленные на ежегодном конгрессе американского онкологического сообщества в Чикаго, наглядно демонстрируют тот факт, что выживаемость пациентов, которые принимали препарат «Ервой» увеличивалась более чем на 10 месяцев. Кроме того, было отмечено торможение роста метастатических очагов. Через год после завершения курса терапии препаратом «Ервой» почти половина пациентов, участвовавших в исследовании еще были живы.

Зельбораф

Согласно полученным результатам клинических испытаний препарат «Зелбораф» – это единственное средство, которое повышает шансы выживаемости пациентов, у которых выявлена многоочаговая меланома, но соответствующего лечения они не получали. Лекарство предназначено для тех больных, у которых была выявлена BRAF – мутация при помощи диагностического исследования BRAF V600.

В 2011 году FDA разрешило использовать препарат «Зелбораф» как единственное подходящее средство для больных с неоперабельной формой меланомы или при наличии вторичных метастатических очагов, повышающее шансы на увеличение продолжительности жизни. Следует также отметить, что предложенный компанией Хоффман ля Рош диагностический тест для выявления мутации BRAF-белка, был также успешно зарегистрирован в странах Евросоюза и США.

На сегодняшний день препарат «Зелбораф» также успешно прошел регистрацию в Канаде, Израиле и Швейцарии, рассматриваются заявки на его регистрацию и внедрение в Индии, Австралии и ряде других стран. Уже более двух тысяч пациентов получили препарат «Зелбораф» в рамках международных клинических испытаний этого средства.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Российский препарат против меланомы

Первый в России пациент включен в клинические испытания революционного лекарства от рака кожи

Стартовали клинические испытания революционного препарата BCD-100, созданного специалистами российской компании BIOCAD.

Расходы только на ранние этапы разработки составили более 100 млн руб, сообщается в пресс-релизе, поступившем в редакцию Planet Today. Результаты доклинических исследований, которые проводились на животных, доказали эффективность нового препарата в терапии самого агрессивного онкологического заболевания – меланомы. В нашей стране эта патология приводит к летальному исходу в 80% случаях. Однако проведенные испытания лекарства нового поколения позволяют дать надежду на излечение уже не 20% больных, как прежде, а вдвое большему количеству пациентов. Особенность этой разработки – в прицельном уничтожении раковых клеток собственной иммунной системой организма без повреждения здоровых тканей.

Препаратов с подобным механизмом действия в мире только два, но в России они не зарегистрированы и поэтому недоступны. В лечении неоперабельных форм меланомы современная онкология использует преимущественно химиотерапию, что позволяет задержать рост метастазов лишь в 10–20% случаев. Большинству пациентов с метастатическими стадиями этого заболевания, по сути, подписывается смертный приговор. Причем, по данным специалистов ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена», в России больных с тяжелой формой меланомы (III-IV стадии) на момент постановки диагноза – 23,8%, в то время как в Европе, США и Австралии их не более 13% от общего числа пациентов с подобной онкологической патологией.

Введение в клиническую практику BCD-100, созданного биотехнологической компанией BIOCAD, означает выход российской медицины на принципиально новый уровень лечения метастатической меланомы и других видов раковых опухолей.

«Это инновационное лекарство призвано помочь иммунной системе пациента контролировать опухолевый процесс, а значит, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с метастатическими злокачественными новообразованиями», — говорит вице-президент по разработкам и исследованиям компании BIOCAD Роман Иванов. — Доклинические испытания лекарственного средства BCD-100 на основе моноклонального антитела к антигену PD-1 мы проводили более полутора лет, а разрабатывать его начали еще в 2013 году. Что такое PD-1? Это белок на поверхности Т-лимфоцитов, с которым взаимодействуют клетки многих видов злокачественных опухолей, что позволяет им «прятаться» от атаки иммунной системы человека. Блокируя антиген PD-1 с помощью моноклонального антитела, мы возвращаем организму способность распознавать и уничтожать раковые клетки».

Меланома – не единственная онкологическая патология, против которой потенциально эффективен препарат BCD-100. По оценкам специалистов, он способен обеспечить положительные результаты в терапии рака легкого, почки, других локализаций. Причем BCD-100 не только не уступает зарубежным аналогам, но и во многом их превосходит. Во-первых, в препарате, созданном компанией BIOCAD, нет аминокислотных последовательностей животного происхождения, что гарантирует большую безопасность для человека. Во-вторых, вводить его требуется реже, чем импортные лекарства с подобным действием. А главное, биологическая активность российского BCD-100 выше зарубежных аналогов, поэтому и его лечебный потенциал эксперты считают более высоким.

Начавшиеся испытания будут проводиться на пациентах с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций. Ближайшая задача исследователей – в клинических условиях подтвердить безопасность различных доз препарата моноклонального антитела к PD-1.

Успех первого этапа клинических испытаний позволит команде специалистов BIOCAD приступить к решению следующих задач и начать исследования эффективности и безопасности препарата у пациентов с определенными видами злокачественных опухолей. Его запуск в производство запланирован уже на 2018 год, а первыми доступ к революционному лекарству получат именно россияне.

Тем временем в лабораториях биотехнологической компании BIOCAD продолжаются разработки ряда других препаратов на основе моноклональных антител, которые будут применяться в комплексе с BCD-100 и должны многократно усилить его терапевтическое действие.

Первый успех, который произошёл в лечении метастатической увеальной меланомы, открывает новые возможности для лечения других «холодных» опухолей

Врач НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Кристина Орлова о новом классе иммунотерапевтических препаратов, увеличении продолжительности жизни пациентов с метастатической меланомой, новом «тройном подходе», доступности молекулярно-генетической диагностики и взаимодействии офтальмологов с онкологами.

Читайте также  Беговая дорожка Horizon Ti32

Кристина Вячеславовна, десять лет назад в лечении метастатической меланомы кожи произошёл прорыв, связанный с применением иммуноонкологического препарата Ипилимумаб. За это время появились ли новые идеи, достижения, прорывы?

За эти десять лет появились две основные группы препаратов, каждая из которых вносит свой вклад в улучшение результатов лечения меланомы. Это и иммуноонкологические препараты, и таргетные. Десять лет назад первенец иммуноонкологических препаратов – «Ипилимумаб» впервые в истории изучения меланомы позволил увеличить продолжительность жизни больных меланомой. Несмотря на низкую частоту ответа на лечение, пациенты, которые получили его, жили дольше. Исторически эта болезнь считалась фатальной, неизлечимой. Средняя продолжительность жизни пациента с наличием неоперабельных метастазов не превышала 6-9 месяцев. Иммунотерапия изменила наши представления о возможностях лечения «королевы опухолей».
Затем нам стали доступны новые лекарства из следующего класса иммунотерапевтических анти PD-1 препаратов, такие как «Ниволумаб, «Пембролизумаб». Сегодня все эти препараты используются при большинстве опухолей, не только при меланоме. Но меланома стала первой опухолью, на которой была продемонстрирована эффективность иммунотерапии. Вообще все иммунотерапевтические подходы исследовали именно на меланоме кожи, поскольку она является наиболее иммуногенной опухолью, то есть потенциально высокочувствительной к иммунотерапии.
А уже с 2017 года мы стали применять таргетную и иммунотерапию, не только для лечения метастатической неоперабельной меланомы кожи, но и у пациентов после операции, чтобы снизить риск рецидива и прогрессирования.
В 2020 году в России был зарегистрирован отечественный оригинальный анти-PD1 ингибитор «Пролголимаб» для лечения метастатической меланомы. И это большой успех и ещё один препарат из класса иммуноонкологических для лечения наших пациентов.

Иммунотерапевтические препараты показаны всем пациентам с метастатической меланомой?

Иммунотерапия назначается пациентам с меланомой, несмотря на молекулярно-генетические и иммуногистохимические показатели. Диагноза «метастатическая или неоперабельная меланома» достаточно для того, чтобы назначить иммунотерапию. Параллельно с появлением иммунотерапии, 10 лет назад появилась таргетная терапия, которая воздействует на путь при наличии мутации в гене BRAF. Этот вид терапии назначается при наличии мутации. Оба варианта лечения увеличивают продолжительность жизни пациента.

Использование таргетированных препаратов возможно в том случае, если хорошо развита диагностика. Изменилось ли здесь что-то в лучшую сторону?

Изменилось. Пациентам проводят молекулярно-генетическое исследование на определение мутации в гене BRAF. Если взять 2013 и 2014 гг., когда таргетные препараты в России только начали регистрироваться, и были ограниченно доступны, пациентов тестировали в научных лабораториях: в нашей лаборатории и в других крупных федеральных учреждениях. Сегодня, в 2021 году, молекулярно-генетическое исследование уже входит в ОМС. Любой пациент с меланомой, начиная с III стадии, тестируется бесплатно.

Насколько широко доступны такая диагностика и такие виды лечения?

Сегодня это доступно по всей России. Мы приложили максимальные усилия для того, чтобы это было так. Мы разработали клинические рекомендации, они были одобрены Минздравом и профессиональным сообществом, и сегодня это позволяет использовать все современные препараты, которые используются нашими зарубежными коллегами, и нами по ОМС.

Как давно вы вносили изменения в клинические рекомендации?

Буквально пару месяцев назад направили новые изменения в дополнение к существующим рекомендациям.

Многое изменилось?

Появились новые данные, касающиеся тройной комбинации. Раньше мы говорили об использовании иммунотерапии отдельно, и таргетной отдельно. Сегодня, в случае лечения пациентов с мутациями в гене BRAF, мы прибегаем к тройному подходу, дополняя таргетную терапию иммунной. Третий компонент терапии — анти PDL-1 препарат.

На основании чего вы пришли к выводу, что одновременной использование иммунной, таргетной и антиPDL-1-терапии эффективнее?

В середине 2020 года было опубликовано исследование (а в 2021 году — дополнение к нему), которое продемонстрировало эффективность тройного подхода.

Можно предположить, что это существенная нагрузка на организм пациента, требует ли тройной подход дополнительных знаний и навыков у врачей-онкологов?

Конечно, доктора должны быть готовы к возможным побочным эффектам. Важно уметь различать, с таргетным или иммунным препаратом связана та или иная реакция организма, и своевременно ее корректировать в зависимости от выраженности побочного эффекта. Поначалу у докторов могут быть вопросы.

Смогут ли в таком случае врачи региональных онкодиспансеров применить «тройной подход»? Или это возможно только в больших центрах? Таких как онкоцентр Блохина, где есть и оборудование, и специалисты для сопроводительной и корректирующей терапии?

Сегодня есть телемедицинские консультации. К нам постоянно присылают запросы, в том числе, по коррекции побочных эффектов. Также мы проводим обучающие мероприятия для докторов из регионов, школы, где мы подробно разбираем не только эффективность, но и побочные эффекты с конкретными клиническими примерами.

Новым практикам в лечении меланомы и рака кожи отведена специальная сессия в рамках форума «Инновационная онкология» 9-11 сентября, вы планируете разобрать эти примеры?

В рамках Форума у нас будет не так много времени, поэтому мы сосредоточимся на результатах клинических исследований и собственных данных. Их разберем подробно.


Все это время мы с вами «по умолчанию» говорили о меланоме кожи. Но есть еще и достаточно редкое, но агрессивное заболевание – увеальная меланома или меланома глаза. В лечении этой опухоли есть прогресс?

Сегодня мы получили новые данные по лечению этого заболевания. И уровень прорыва сравним с тем, что был 10 лет назад для меланомы кожи! Дело в том, что увеальная меланома относится к так называемым «холодным» опухолям, не чувствительным к иммунотерапии. И вот сегодня у нас появился совершенно новый иммунотерапевтический подход к лечению именно таких, не иммуногенных опухолей. Биспецифический белок связывает Т-клетки иммунной системы человека с клетками опухоли, таким образом, делая их видимыми для иммунной системы. Это принципиально новый шаг в лекарственной терапии злокачественных новообразований! Десять лет назад прорыв тоже произошел сначала в лечении меланомы, а потом распространился на лечение и других опухолей. Сейчас ситуация аналогична.

Вы говорите «мы получили» – о ком идет речь?

Мы – это международное профессиональное сообщество, проводившее многолетние мультицентровые исследования, в которых группа по лечению меланомы НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина принимала активное участие.

По сути, речь идет о новом классе препаратов, которые неиммуногенную опухоль превращают в иммуногенную… Какие результаты вы получили во время их исследования?

Случаев разрушения или регресса опухоли было сравнительно немного — у 20% пациентов. Но даже те, у кого опухоль прогрессировала, продемонстрировали увеличение продолжительности жизни. История повторяется, и тоже самое было получено для «Ипилимумаба» при меланоме кожи.

Для разных подгрупп пациентов – цифры разные. Если мы посмотрим на результаты исследований у пациентов ранее получавших терапию по поводу метастатической увеальной меланомы, медиана общей продолжительности жизни составляет 16,8 месяцев. При этом более года живут 62% пациентов. Если мы попытаемся сравнить с тем, что было до этого, а это было 8-12 месяцев, разница существенная! У пациентов, которые раньше не получали противоопухолевую терапию, то есть сразу начали лечиться этим исследовательским препаратом – «Тебентафусп», результаты еще лучше – медиана выживаемости составила порядка 22 месяцев.

Не секрет, что вопрос – кто должен лечить пациентов с увеальной меланомой – онкологи или офтальмологи, остается дискутабельным в профессиональном сообществе. Какова ваша позиция?

Мы долго обсуждали этот вопрос с коллегами-офтальмологами и пришли к тому, что все-таки, в большинстве случаев, первичные опухоли лечат офтальмологи. Это их прерогатива –провести первичную диагностику внутриглазной опухоли, определить ее размер, положение. И уже после проведённого лечения направить пациента под наблюдение онколога. Раньше эти пациенты не вставали на учет к онкологам, их наблюдали только офтальмологи, пока у них не развивались метастазы. Но когда мы разрабатывали новые клинические рекомендации, мы в них прописали, что эти пациенты обязательно должны получить консультацию онколога.

Каким специалистам будет полезна ваша сессия на форуме «Инновационная онкология» будет?

В целом, если говорить о увеальной меланоме, то эта болезнь редкая. Но наша сессия затрагивает меланому в целом и опухоли кожи и будет интересна разным специалистам – и хирургам, и тем, кто занимается диагностикой меланомы. Также офтальмологам, для понимания возможностей системной терапии. Ведь иногда мы встречаемся с ситуациями, когда пациент пришел к офтальмологу с результатами исследований, тот увидел, что у пациента метастазы, и отказался от дальнейшего лечения, потому что в арсенале офтальмолога лечебные опции исчерпаны. К счастью, все больше офтальмологов знают о возможностях системной противоопухолевой терапии и направляют таких пациентов к нам. Благодаря нашим исследованиям и совместной работе с офтальмологами, мы создаем правильное информационное поле для врачей, и поэтому все больше пациентов с увеальной меланомой получают направление на лечение в федеральные центры.

Читайте также  Клинические диагностические пробы при феохромоцитоме

Ждем вас на онлайн сессии по меланоме 9 сентября 2021 года в 11.10.

«Ранние формы меланомы в 90% случаев излечиваются полностью», — профессор РУДН Константин Титов

Не только родинка

Меланома – злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов – клеток, отвечающих за выработку кожей темного пигмента. Считается, что меланома всегда развивается из невуса (родинки). Однако лишь каждая пятая меланома образуется на месте родинок. В 80 % случаев опухоль возникает спонтанно на неизмененной коже тела и лица, а также ладонях, стопах и даже под ногтями. Часто о появившемся образовании ошибочно говорят: «родинка появилась»…

Впрочем, далеко не в каждом случае растущая родинка или другой кожный дефект оказывается меланомой. Есть немало доброкачественных образований, которые не требуют радикальных вмешательств. Например, папилломы, бородавки…

Дерматолог с помощью простого и информативного исследования кожи — дерматоскопии изучит родинки и другие подозрительные участки кожи под многократным увеличением. Если на дерматоскопии доктор заметит признаки разрастания и воспаления, направит пациента к онкологу. И дальнейшие решения будут исходить уже от него.

Ранняя стадия

Хорошая новость заключается в том, что ранние формы заболевания в 90% случаев дают полное излечение путем локального хирургического иссечения опухоли под местной анестезией. Делать операцию нужно у онколога. Это максимальное щадящее и небольшое по объему вмешательство. Врач удаляет саму родинку и участок в 5–10 мм вокруг, вместе с кожей и подкожной клетчаткой. Если по результатам анализа подтверждается меланома, удаляется и рубец. Но ни в коем случае не пытайтесь убрать образование на коже без консультации с врачом. «Прижигание» лазером, аптечными растворами, «замораживание» жидким азотом не подходит. Во-первых, удаленную ткань нужно обязательно отправлять на гистологическое исследование, которое покажет, какой там идет процесс — доброкачественный или злокачественный. Во-вторых, лазер и жидкий азот не могут проникнуть в кожу на нужную глубину, чтобы убрать пораженную ткань полностью.

Новое в лечении

В России пациенты часто обращаются к врачу поздно. Примерно у 20% больных меланомой при первичном обращении диагностируется III–IV стадия опухолевого процесса. В этом случае хирургическое вмешательство более обширное — удаляется и сама опухоль, и лимфоузлы зоны поражения. А далее, вплоть до 2012 года, пациента ожидала химеотерапия — метод для меланомы недостаточно эффективный, многие пациенты гибли в первый год лечения.

В 2019 году в официальные рекомендации по лечению меланомы были внесены препараты таргетной и иммунной терапии. Благодаря им пациенты, для которых еще 7 лет назад меланома была бы приговором, сегодня выживают и имеют все шансы на долгую жизнь.

Как они работают? Прежде всего, выясняется молекулярно-генетический вид опухоли. В половине случаев в удаленной меланоме обнаруживается мутация в гене BRAF. Мутация запускает в ткани процесс неуправляемого деления клеток – отсюда и меланома.

Таргетная терапия действует на генетическую составляющую меланомы, поэтому эффективна только при наличии мутации в гене. В России зарегистрированы два препарата из группы моноклональных антител, которые прерывают патологический сигнал к делению клеток.

Вторая стратегия — иммунотерапия. Лекарства из этой группы помогают иммунной системе лучше распознавать опухолевые клетки. Они называются ингибиторами контрольных точек иммунитета. Уничтожение больных клеток здесь происходит не напрямую, как при химиотерапии, а через активацию клеток иммунной системы. Под действием новых лекарств она включается и атакует опухоль.

Пусковой механизм

Только у 10% пациентов с меланомой диагноз наследственный. Если у ближайших родственников была меланома, можно посетить генетика и сдать кровь на гены предрасположенности к меланоме. Такой анализ сегодня можно сделать в крупных дерматологических и онкологических клиниках.

9 из 10 меланом – следствие злоупотребления солнечными лучами или солярием.

Даже однократный сильный солнечный ожог с покраснением, волдырями и температурой повышает риск меланомы вдвое. Если обгорали два раза – риск утраивается. Обгораете каждое лето? Будьте особенно внимательны к себе.

Меланома часто формируется спустя 20-30 лет после активного загара. Не важно — на солнце или в солярии. Недаром пик заболеваемости приходится на возраст 50-55 лет.

Средства от загара могут быть вредны

Согласно статистике, в мире ежегодно регистрируется прирост случаев меланомы. В чем причина? У специалистов есть несколько версий. Одна из них заключается в том, что озоновый слой продолжает истончаться, и все хуже защищает от ультрафиолета. Солнце действительность становится более «злым».

Еще одна гипотеза — солнцезащитные средства, возможно, могут спровоцировать рак.

Входящие в их состав физические УФ-абсорбенты, отражающие и рассеивающие солнечные лучи, оксид цинка и диоксид титана, химические УФ-фильтры могут быть небезопасны для кожи.

Кроме того, веря в надежную защиту крема, люди проводят на солнце больше времени и получают повышенные дозы опасного излучения.

Лучший способ защиты от меланомы — отказаться от загара. Особенно это актуально для людей со светлой кожей, веснушками и родинками.

При этом соблюдать правила дозирования солнечных лучей следует всем, вне зависимости от цвета кожи и волос. Загорать относительно безопасно утром – до 10:00 и во второй половине дня – после 16:00.

Не стоит забывать о регулярном самообследовании по принципу ABCDE, оценивая такие параметры невуса, как: A – асимметрия (asymmetry), B – границы (border), C- цвет (color), D – диаметр (diameter), E – эволюция (evolution).

Современная терапия метастатической BRAFположительной меланомы

Меланома кожи – одна из наиболее злокачественных опухолей человека, характеризующаяся непредсказуемым и агрессивным течением. В рамках XI Съезда онкологов России, организованного Ассоциацией онкологов России, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиалом ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и Ярославской областной клинической онкологической больницей при поддержке компании «РОШ», прозвучали доклады ведущих онкологов России, посвященные вопросам применения комбинации таргетных препаратов в терапии метастатической BRAF-положительной меланомы кожи.

Движение вперед – сегодня и завтра в лечении BRAF+ метастатической меланомы

Современные подходы к лечению меланомы кожи основаны на знании о молекулярно-генетических механизмах развития данного заболевания. Принципиально важное значение для прогноза и определения тактики ведения пациентов с меланомой имеет выявление мутации гена BRAF. Как известно, у пациентов с мутацией BRAF заболевание характеризуется более агрессивным течением, чем у BRAF-негативных больных. С 2015 г. в первой линии терапии у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF успешно применяют комбинации ингибиторов протеинкиназы BRAF и MEK, в частности вемурафениба и кобиметиниба. Использование в первой линии терапии ингибиторов протеинкиназы BRAF и MEK позволяет внести серьезные коррективы в подходы к лечению BRAF-положительной (BRAF+) метастатической неоперабельной меланомы. По данным исследований, клиническая эффективность комбинации «кобиметиниб + вемурафениб» подтверждена примерно у 90% больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 [1]. При этом полный ответ отмечен в 21% случаев, частичный ответ – в 49%, стабилизация заболевания – в 18% случаев. Результаты наблюдений продемонстрировали, что на фоне комбинации «кобиметиниб + вемурафениб» у пациентов частота объективного ответа (ЧОО) достигла 70%, контроль заболевания достигнут в 88% случаев.

Лишь у 7% больных зафиксировано прогрессирование заболевания. Большинство нежелательных явлений 3-й и более степени тяжести регистрируются в течение первых 28 дней терапии и, как правило, потом нивелируются [2]. Профиль пациента для назначения двойной комбинации «вемурафениб (Зелбораф®) + кобиметиниб (Котеллик®)» – пациенты с метастатической меланомой BRAF+ любого возраста в общем удовлетворительном состоянии (по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 балл), с нормальными показателями лактатдегидроденазы (ЛДГ), средней опухолевой нагрузкой, отсутствием метастазов в головной мозг и печень, со стадией М1a/М1b. Допускается наличие у пациентов аутоиммунных заболеваний. Итак, комбинированную терапию вемурафенибом и кобиметинибом отличают быстрый старт, быстрое клиническое воздействие и снижение симптоматической нагрузки. Однако даже двойное ингибирование BRAF и MEK не гарантирует полного преодоления резистентности у пациентов с метастатической меланомой BRAF+. Поэтому были продолжены исследования, целью которых было получение комбинации, обеспечивающей не только быстрый ответ на терапию, но и продление длительности ответа.

В 2020 г. компания «РОШ» впервые зарегистрировала тройную комбинацию ингибиторов BRAF и MEK с иммуноонкологическим препаратом – PD-L1-ингибитором атезолизумабом для лечения неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомы кожи.

Преимущества данной комбинации в лечении метастатической или неоперабельной меланомы кожи были продемонстрированы в международном многоцентровом рандомизированном исследовании TRILOGY. Получены данные о том, что медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе пациентов, получающих тройную комбинацию «атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб», превосходит ранее достигнутые значения во всех известных комбинациях и составляет 15,1 месяца. Кроме того, отмечено увеличение длительности ответа в группе тройной комбинированной терапии по сравнению с другими схемами терапии. Так, длительность ответа на комбинации «атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб» увеличилась почти в два раза по сравнению с двойной комбинацией (кобиметиниб + вемурафениб) – 21,0 против 12,6 месяца соответственно [3].

Читайте также  Употребление мяса может спровоцировать развитие рака груди

Важно, что тройная комбинация «атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб» показала наивысшую ЧОО среди иммунотерапевтических схем при минимальном уровне прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания на фоне тройной комбинации составило всего 5,5%, тогда как при приеме монотерапии ниволумабом – 38%, а при комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» – 24%. Показатели ЧОО в группе пациентов, получающих тройную комбинированную терапию, составили 66,3%, что значительно превышает результаты, полученные на фоне лечения комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб», – 58%. Также добавление атезолизумаба к комбинации кобиметиниба и вемурафениба приводило к увеличению показателей частичного ответа практически в два раза по сравнению с другими комбинациями. Промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) в исследовании TRILOGY демонстрирует положительный тренд в группе тройной комбинации «атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб» по сравнению с двойной (кобиметиниб + вемурафениб) – расхождение на уровне 15,7 месяца.

Очевидно, что лечение пациентов с метастатической меланомой требует особого подхода. Среди данной популяции больных отмечается высокая частота отмены терапии с использованием различных схем. Последние данные свидетельствуют, что при использовании тройной комбинации частота отмены терапии в три раза ниже, чем на комбинированной иммунотерапии, и составляет всего 12,6%. Таким образом, тройная комбинация не только обеспечивает более продолжительный ответ на терапию, но и реже приводит к отмене терапии из-за нежелательных явлений. Безусловно, пациентам с меланомой и массивным метастатическим поражением следует назначать терапию, способную обеспечить быстрый и длительный ответ, снижение опухолевой нагрузки и улучшение клинического состояния. На сегодняшний день после длительных дискуссий специалистов определен профиль пациента для применения тройной комбинации «атезолизумаб (Тецентрик®) + кобиметиниб (Котеллик®) + вемурафениб (Зелбораф®)» в первой линии терапии метастатической меланомы:

  • BRAF+ метастатическая меланома;
  • ECOG 0–2;
  • уровень ЛДГ в норме или повышен;
  • стадия М1c/М1d;
  • большая опухолевая нагрузка, большое количество метастазов;
  • высокая скорость прогрессирования;
  • необходимость быстрого и как можно более длительного ответа на терапию.

Таким образом, соблюдая тщательный подбор пациентов под данную комбинацию, можно достичь хорошего эффекта терапии, быстрого и длительного по своей продолжительности.

Трилогия в реальной клинической практике. Первые результаты

Докладчик рассказал об опыте применения тройной комбинации «атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб» в реальной клинической практике.

Пациентка, 67 лет. В 2015 г. обнаружила у себя рост давно существующего пигментного образования на коже правого бедра. 19 августа 2015 г. по месту жительства в Архангельском клиническом онкологическом диспансере выполнено широкое иссечение образования кожи правого бедра. Установлен диагноз: меланома кожи правого бедра T3bN0M0, IIВ стадия. В соответствии с актуальными на тот момент клиническими рекомендациями пациентке было рекомендовано динамическое наблюдение. В мае 2019 г. при контрольном обследовании у пациентки выявлено прогрессирование заболевания в виде появления метастазов в регионарных паховых лимфатических узлах справа и солитарного метастаза в мягких тканях правого бедра. 21 июня 2019 г. пациентке выполнено хирургическое лечение – пахово-бедренная лимфаденэктомия (операция Дюкена) справа и удаление солитарного одиночного метастаза в мягких тканях правого бедра.

У пациентки была выявлена BRAF-мутация, в связи с чем назначена адъювантная таргетная терапия – дабрафениб + траметиниб.

Через 10 месяцев от начала адъювантной таргетной терапии, в мае 2020 г. при контрольном обследовании выявлено прогрессирование заболевания. По данным ультразвукового исследования, обнаружен местный рецидив в области мягких тканей правого бедра, метастазы в печени. В июне при проведении компьютерной томографии (КТ) выявлены метастазы в легких, в медиастинальных лимфатических узлах.

Пациентке была назначена иммунотерапия пембролизумабом. С 17 августа по 28 сентября 2020 г. ей выполнено три введения препарата пембролизумаб с удовлетворительной переносимостью. Эффектом терапии явилось клиническое прогрессирование заболевания, отрицательная динамика. При этом не только увеличились уже имевшиеся очаги, но и появилось множество новых очагов в легких, плевре, почках, надпочечниках, поджелудочной железе, паранефральной клетчатке. В октябре – декабре 2020 г. был сделан перерыв в лекарственной терапии.

В ноябре 2020 г. пациентка впервые обратилась за помощью в Ленинградский областной клинический онкологический диспансер, поскольку приехала из Архангельска к родным в Санкт-Петербург. Основные жалобы пациентки были обусловлены наличием крупного мягкотканного метастаза мягких тканей правого бедра. Ей были даны рекомендации для продолжения таргетного лечения ингибиторами BRAF и MEК по месту жительства.

Далее 18 ноября 2020 г. после обращения в Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина больной произведено паллиативное удаление рецидива опухоли кожи правого бедра. Пациентка была проконсультирована профессором С.А. Проценко, которая также рекомендовала реиндукцию таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEК. В Ленинградский областной клинический онкологический диспансер пациентка снова обратилась в конце декабря 2020 г. Ее состояние ухудшилось, она самостоятельно не перемещалась, предъявляла жалобы на выраженную слабость, болевой синдром, отек нижней правой конечности. В связи с тяжелым состоянием пациентки 25 декабря 2020 г. принято решение о назначении терапии комбинацией «вемурафениб 1920 мг/сут + кобиметиниб 60 мг/сут».

В первый месяц комбинированного лечения у пациентки развились нежелательные явления (НЯ) 1–3-й степени, прежде всего выраженная кожная токсичность, гипертермия до 39 ºС, стоматит. Пациентка самостоятельно редуцировала дозу вемурафениба до 480 мг два раза в сутки (960 мг/сут), при этом выраженность НЯ уменьшилась. С 14 января 2021 г. доза вемурафениба увеличена до 960 мг утром и 720 мг вечером (1680 мг/сут), больная получает симптоматическую терапию. На фоне лечения состояние пациентки стабилизировалось.

В начале февраля 2021 г., через полтора месяца лечения таргетной терапией, состояние пациентки значительно улучшилось по сравнению с прежними данными, полученными в декабре 2020 г. Так, состояние больной по шкале ECOG – 1 (в декабре – 2–3), пациентка самостоятельно перемещалась, приходила на прием, отсутствовали жалобы на болевой синдром, отечность нижних конечностей минимальная. Уровень ЛДГ на фоне проводимой терапии остается в пределах нормы.

Пациентка субъективно стала чувствовать себя значительно лучше, хотя некоторая слабость присутствовала. Она стала выполнять домашнюю работу, готовить пищу.

По данным КТ, крупный метастаз в S6 правого легкого практически исчез, визуализируется небольшой очаг в легком S10 справа, уменьшились депозиты в правом надпочечнике, правой почке. В левой почке метастаз не описывается, в печени метастазы уменьшились. По сравнению с данными КТ от октября 2020 г. на фоне назначения комбинированной таргетной терапии вемурафенибом и кобиметинибом отмечена стабилизация заболевания.

Таким образом, в данном клиническом случае получен объективный ответ на комбинированную таргетную терапию. Накопленные данные показывают, что реиндукция таргетной терапии позволяет добиться быстрого ответа на терапию у пациентов, обеспечивает контроль заболевания, улучшает ВБП у пациентов с метастатической меланомой кожи.

Однако для увеличения медианы ВБП, длительности терапевтического эффекта у пациентов с метастатической меланомой к комбинации ингибиторов протеинкиназы BRAF и MEK целесообразно добавление иммуноонкологической терапии.

Добавление 5 марта 2021 г. атезолизумаба (Тецентрик®) в дозе 1200 мг/3 недели к комбинации вемурафениба и кобиметиниба не привело к серьезному изменению профиля токсичности, все НЯ манифестировали в начале лечения и хорошо контролировались. При этом пациентка не почувствовала серьезного изменения в самочувствии после первого введения препарата. При проведении КТ в конце марта 2021 г. отмечена положительная динамика и продолжающийся положительный эффект тройной терапии. Субъективно пациентка стала чувствовать себя значительно лучше (ECOG – 0), она самостоятельно ухаживает за собой, выходит из дома, много гуляет. На сегодняшний день продолжается динамическое наблюдение за состоянием пациентки на фоне проводимой тройной комбинированной терапии.

Таким образом, данный клинический случай наглядно демонстрирует возможности таргетной комбинированной терапии метастатической меланомы. Назначение комбинированной таргетной терапии (вемурафениб + кобиметиниб) пациентке 67 лет с метастатической меланомой привело к значительной положительной динамике субъективного ответа через полтора месяца лечения. С первых недель терапии наблюдалась стабилизация состояния пациентки. Кроме того, комбинированная таргетная терапия показала удовлетворительный профиль переносимости. А интенсификация терапии до тройной комбинации «вемурафениб (Зелбораф®) + кобиметиниб (Котеллик®) + атезолизумаб (Тецентрик®)» не показала значимого изменения профиля токсичности

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: