\

С какой скоростью необходимо снижать дозу кортикостероидов?

Глюкокортикоиды: мифы и правда

Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.

Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.

На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.

Действие в организме

Противовоспалительное

Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.

Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.

Подавление иммунитета

Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.

Обмен веществ

Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.

Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.

Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.

Липидный обмен . Происходит перераспределение жировых отложений. Количество жира на руках и ногах уменьшается, а на теле (спина, плечи) и лице, наоборот, накапливается. Может нарушаться липидный профиль крови и возникать гиперхолистеринэмия.

Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.

В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.

Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.

Кровь

Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.

Противострессовое действие

Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях.

Действие на другие гормоны

Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.

Виды препаратов

На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:

  • от 8 до 12 часов, короткого действия: гидрокортизон, кортизон;
  • от 18 до 36 часов, средней продолжительности: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон;
  • от 36 до 54 часов, длительного действия: дексаметазон, бетаметазон.

Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Применение

Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.

Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.

При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.

Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.

Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.

Формы препаратов

Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.

В лечении заболеваний дыхательной системы используются ингаляционные формы ( Симбикорт , Пульмикорт , Серетид ) . Так как их применение обычно длительно, они сделаны так, чтобы оказывать минимальное системное действие.

Для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний суставов производят препараты для внутрисуставного введения ( Дипроспан , Кенолог ). Они высвобождаются медленно и действие 1 инъекции на сустав может быть достаточно долгим.

Мази ( Синафлан ), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.

Нежелательные эффекты:

1. На начальных этапах приема:

  • плохой сон;
  • эмоциональная возбудимость;
  • избыточный аппетит, прибавка в весе.

2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:

  • гипертоническая болезнь;
  • повышенный уровень сахара и риск диабета;
  • язвы пищеварительной системы;
  • акне.

3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:

  • кушингоид;
  • подавление работы надпочечников;
  • ослабление защиты от инфекционных заболеваний;
  • остеонекроз;
  • миопатия;
  • плохое заживление при травмах.

4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):

  • остеопороз;
  • катаракта;
  • атеросклероз;
  • задержка роста у детей;
  • жировая дистрофия печени.

Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.

Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.

Противопоказания

Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.

Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:

  • декомпенсированный сахарный диабет;
  • симптомы психических заболеваний;
  • обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  • выраженный остеопороз;
  • тяжелая гипертония;
  • тяжелая сердечная недостаточность;
  • активная форма туберкулеза;
  • системные микозы и грибковые поражения кожи;
  • острые вирусные инфекции;
  • тяжелые бактериальные заболевания;
  • первичная глаукома;
  • беременность.

Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.

Кортикостероиды при ковиде

Опубликовано пт, 18/12/2020 — 10:48

Влияние COVID-19 на иммунную систему

Covid-19 — это двухфазное заболевание с врожденным иммунным ответом, который переходит в широко эффективный адаптивный иммунный ответ, за исключением меньшинства людей, у которых развивается тяжелое заболевание. Кортикостероиды, такие как дексаметазон, оказывают широкое влияние на врожденный и адаптивный иммунитет. Адаптивный иммунитет может быть неотъемлемой частью иммунопатологии covid-19, поскольку возникновение острого респираторного дистресс-синдрома временно коррелирует с появлением специфических антител против SARS-CoV-2.

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.

Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций

Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в ​​легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.

Дексаметозон при ковиде

Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2

Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.

Хорошо или плохо?

Сообщалось как о положительных, так и о вредных клинических исходах при использовании кортикостероидов (в основном преднизона или метилпреднизолона) у пациентов с другими легочными инфекциями. У пациентов с пневмонией и гипоксией, вызванной Pneumocystis jirovecii , терапия преднизоном снижает риск смерти; однако при вспышках других новых коронавирусных инфекций (например, ближневосточного респираторного синдрома — MERS и тяжелого острого респираторного синдрома — SARS) кортикостероидная терапия была связана с задержкой выведения вируса. При тяжелой пневмонии, вызванной вирусами гриппа, терапия кортикостероидами приводит к худшим клиническим исходам, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть.

Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.

Кортикостероиды отличные от дексаметозона

Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, такие как преднизон, метилпреднизолон или гидрокортизон. Для этих препаратов общие суточные эквиваленты доз дексаметазона 6 мг (перорально или внутривенно составляют: преднизон — 40 мг, метилпреднизолон — 32 мг, гидрокортизон — 160 мг. Гидрокортизон обычно используется для лечения септического шока у пациентов с COVID-19; В отличие от других кортикостероидов, ранее изучавшихся у пациентов с острым респираторным дистресс синдромом , дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, таким образом, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости.

Читайте также  Медики пытаются вылечить лейкоз мышьяком

Побочные эффекты дексаметозона

Врачи должны внимательно следить за пациентами с COVID-19, получающими дексаметазон, на предмет побочных эффектов (например, гипергликемии, вторичных инфекций, психических расстройств, аваскулярного некроза). Продолжительное применение системных кортикостероидов может увеличить риск реактивации латентных инфекций (например, вируса гепатита B , герпесвирусных инфекций, стронгилоидоза, туберкулеза). Риск реактивации скрытых инфекций при 10-дневном курсе дексаметазона (6 мг один раз в день) точно не определен. При начале приема дексаметазона необходимо провести соответствующий скрининг и лечение для снижения риска гиперинфекции Strongyloides у пациентов с высоким риском стронгилоидоза

Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами

Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.

Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.

Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.

Дексаметозон при беременности

Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.

Дексаметозон у детей

Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).

Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона

Преимущество выживаемости оказалось наибольшим среди пациентов , которым потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких при рандомизации: 29,3% участников в группе дексаметазона умерли в течение 28 дней по сравнению с 41,4% в группе стандартной помощи . Среди пациентов, которым при включении требовался дополнительный кислород, но не искусственная вентиляция легких, 23,3% участников группы дексаметазона и 26,2% участников группы стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней . Не наблюдалось улучшения выживаемости среди участников, которым при поступлении не требовалась кислородная терапия; 17,8% пациентов в группе дексаметазона и 14,0% в группе стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней.

Расширенный курс кортикостероидов

В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.

Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.

Глюкокортикоиды , как причина сахарного диабета

Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния

Опасность краткосрочного приема пероральных кортикостероидов

Резюме. Показано повышение частоты возникновения сепсиса, венозной тромбоэмболии и переломов

Кортикостероиды являются мощными противовоспалительными препаратами, используемыми в лечении различных заболеваний на протяжении более семи десятилетий, начиная с их введения для терапии при ревматоидном артрите еще в 1949 г. Основным достоинством кортикостероидов является эффективное уменьшение выраженности симптомов, которое они приносят многим пациентам. Тем не менее в долгосрочной перспективе применения кортикостероидов, как правило, избегают с учетом риска серьезных осложнений, таких как развитие инфекционных заболеваний, венозной тромбоэмболии, аваскулярного некроза и переломов костей, а также хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, остеопороз и др. Действительно, применение кортикостероидов является одной из наиболее распространенных причин госпитализации по поводу возникновения побочных эффектов, связанных с приемом медицинских препаратов, и оптимизация их долгосрочного применения была основным направлением работы для клинических руководств по различным специальностям на протяжении многих лет.

Однако, в отличие от долгосрочного использования, риск осложнений от краткосрочного применения гораздо менее понятен, а доказательств, как правило, недостаточно для клинических руководств. В амбулаторных условиях короткие курсы приема пер­оральных кортикостероидов часто используются для купирования состояний с четко выраженной воспалительной симптоматикой. Это такие заболевания, как бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ревматоидный артрит и некоторые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Тем не менее кортикостероиды также часто используют в краткосрочной тактике лечения при многих других распространенных состояниях, при которых отсутствуют доказательства эффективности их применения, к примеру, при неспе­цифической скелетно-мышечной боли или различных видах сыпи.

В данном исследовании, опубликованном 12 апреля 2017 г. в «Британском медицинском журнале» («The British Medical Journal»), авторы из Соединенных Штатов Америки охарактеризовали краткосрочное применение пероральных кортикостероидов в амбулаторной среде и риск развития побочных эффектов, связанных с приемом данной группы препаратов. В данном исследовании приняли участие 2 234 931 взрослый пациент в возрасте 18–64 лет, зарегистрированные на постоянной основе в базе данных Clinformatics DataMart с 1 января 2012 по 31 декабря 2014 г. База данных содержит исчерпывающие деидентифицированные записи электронных медицинских карт всех пациентов, охваченных крупной национальной медицинской страховой компанией, которые всецело включены в программу, независимо от того, посещали они клинику, госпитализировались или просто получали рецептурные лекарства.

Пациенты также должны были быть зарегистрированными в данной базе как минимум за 1 год до начала исследовательского периода (с 1 января 2011 по 31 декабря 2011 г.), чтобы исследователи имели возможность изучить применение кортикостероидов в прошлом и оценить исходные коморбидные состояния. В дальнейшем, чтобы сосредоточиться на новых пациентах, авторы исключили получавших какие-либо пероральные кортикостероиды в течение 2011 г. (293 456 пациентов). Кроме того, они исключили из числа участников исследования группу людей, принимавших кортикостероиды в других формах (например ингаляционные, внутривенные или внутрисуставные инъекции), тех, кому был назначен будесонид для перорального приема (102 243 исследуемых), пациентов с трансплантированными органами или пересадкой костного мозга в анамнезе, а также имеющих злокачественные новообразования (224 658 человек). Далее были исключены пациенты, которым были назначены пер­оральные кортикостероиды в течение ≥30 дней на протяжении периода исследования (28 540 испытуемых). Наконец, исследователи исключили тех, у кого в 2011 г. отмечались другие побочные явления (37 089 человек).

Для каждого испытуемого была получена информация по возрасту, полу, расе или этнической принадлежности, коморбидным состояниям, уровню образования и региону страны на основе почтового индекса. Авторы оценивали три острых осложнения, связанных с краткосрочным применением кортикостероидов: сепсис, венозную тромбоэмболию и переломы костей. Эти события были специально выбраны, поскольку они представляют самый широкий спектр связанных с приемом кортикостероидов острых осложнений. Каждое из них также было указано на этикетке лекарственного средства в качестве возможных побочных реакций и имело подтверждающие данные о патогенезе на раннем этапе после начала применения препарата. При сепсисе результатом была госпитализация с первичным диагнозом сепсиса. Для венозной тромбоэмболии и переломов были использованы как амбулаторные, так и стационарные записи в документации для идентификации событий.

В результате из 1 548 945 взрослых 327 452 (21,1%) лица получили по крайней мере один амбулаторный рецепт назначения для краткосрочного применения пероральных кортикостероидов в течение трехлетнего периода. Прием был более частым у пациентов пожилого возраста, женщин и взрослых европеоидной расы со значительными региональными изменениями (все р Коментарі

Кортизон : инструкция по применению

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество: кортизона ацетат в пересчете на 100 % — 25 мг; вспомогательные вещества: сахароза, крахмал картофельный, стеариновая кислота.

Описание

Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с фас­кой.

Фармакологическое действие

Глюкокортикостероид. Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в пече­ни превращается в гидрокортизон, оказывающий влияние на углеводный, липидный и белковый обмен. Обладает минералокортикостероидной активностью (задержка ионов натрия, повышение склонности к отекам, выведение ионов калия), но более слабой, чем истинные минералокортикостероиды.

Способствует накоплению гликогена в печени, повышает концентрацию глюкозы в крови, вызывает увеличение выведения азота с мочой.

Оказывает противовоспалительное, иммунодепрессивное и противоаллергическое дейст­вие. Противовоспалительный эффект обусловлен угнетением фосфолипазы А2, что при­водит к торможению синтеза простагландинов, снижению выделения макрофагального хемотакси чес кого фактора, уменьшению миграции макрофагов и лимфоцитов в очаг вос­паления, стабилизации мембран лизосом и предотвращению выделения лизосомальных ферментов.

Иммунодепрессивное действие связано со снижением количества иммунокомпетентных клеток, уменьшением связывания иммуноглобулинов с клеточными рецепторами, подав­лением бласттрансформации В-лимфоцитов, снижением количества интерлейкинов, цито- кинов, циркулирующих иммунокомплексов, фракций комплемента.

Увеличивает выведение ионов кальция с мочой, активирует резорбцию костной ткани, по­вышает активность остеокластов, снижает — остеобластов.

Стимулируя ферментные системы печени, активирует глюконеогенез. Обладая катаболи- ческим действием, увеличивает распад белков. Оказывая липолитическое действие, по­вышает концентрацию жирных кислот в крови. Снижает выработку адренокортикотроп- ного гормона передней долей гипофиза (принцип отрицательной обратной связи), что обусловливает подавление активности и последующую атрофию коры надпочечников. Длительность действия — 6-8 ч.

Фармакокинетика

Абсорбция быстрая и практически полная в верхних отделах тощей кишки. Пища не­сколько замедляет скорость абсорбции, но не уменьшает ее степень. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 0,5-1,5 ч. Подвергается сначала пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение в активный метаболит — гидро­кортизон. Связь с белками плазмы — 90 %. Быстро метаболизируется в печени, почках, пе­риферических тканях с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся в ос­новном почками. Период полувыведения — около 1,5 ч.

Показания к применению

Хроническая надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона, гипокортицизм после двусторонней тотальной адреналэктомии, гипопитуитаризм с вторичным гипокортициз- мом, врожденная дисфункция коры надпочечников) — в сочетании с минералокортикосте- роидами.

По остальным показаниям, характерным для глюкокортикостероидов, в настоящее время не применяется.

Противопоказания

Для кратковременного применения по «жизненным» показаниям единственным противо­показанием является гиперчувствительность.

Беременность и период лактации

Кортизон проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Во время беременности (особенно в I триместре) препарат может быть применен только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При дли­тельной терапии в период беременности не исключена возможность внутриутробной за­держки роста плода. Также существует опасность возникновения атрофии коры надпо­чечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорож­денного.

Если необходимо проводить лечение препаратом во время грудного вскармливания, то кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, 100-200 мг/сут за 2 приема, по достижении эффекта дозу постепенно снижают до минимально эффективной поддерживающей (обычно 25 мг/сут). При ревматизме на курс лечения обычно требуется 3-4 г. Детям (в зависимости от возраста) — от 12,5 до 25 мг на прием.

Читайте также  В Финляндии пояса из собачьей шерсти пользуются большим спросом

Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности — 25-50 мг/сут.

При первичном гипокортицизме лечение проводится в комбинации с флудрокортизоном.

Побочное действие

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности примене­ния, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначе­ния.

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, «стероидный» сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, миастения, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, «стероидная» язва желудка и 12-перстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация желудоч­но-кишечного тракта, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота. В редких случаях — повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности сердеч­ной недостаточности, ЭКГ-изменения, характерные для гипокалиемии, повышение арте­риального давления, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым ин­фарктом миокарда — распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниа­кально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давле­ния, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны органов чувств: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазно­го давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вто­ричных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны обмена веществ: повышенное выведение ионов кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение.

Обусловленные минералокортикостероидной активностью — задержка жидкости и ионов натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипока- лиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко — патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, «стероидная» миопатия, снижение мышечной массы (ат­рофия).

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: замедленное заживление ран, пете- хии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: генерализованные (кожная сыпь, зуд, анафилактический шок), ме­стные аллергические реакции.

Прочие: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способ­ствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), лейкоцитурия, син­дром «отмены».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Усиливает действие антикоагулянтов, антиагрегантов, выраженность побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов, сердечных гликозидов, эстрогенов, андрогенов, стероидных анаболиков, амфотерицина В, аспарагиназы.

Снижает эффективность гипогликемических, гипотензивных лекарственных средств и диуретиков.

Повышает токсичность метотрексата (может привести к летальному исходу).

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне дру­гих видов иммунизаций увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций. Гипокалиемия, вызываемая глюкокортикостероидами, может увеличивать выраженность и длительность мышечной блокады на фоне миорелаксантов.

Терапевтическое действие глюкокортикостероидов снижается под влиянием фенитоина, барбитуратов, эфедрина, теофиллина, рифампицина и других индукторов «печеночных» микросомальных ферментов (увеличение скорости метаболизма).

Особенности применения

продолжительный курс лечения, тем более медленным должно быть снижение дозы.

При внезапной отмене глюкокортикостероидов, особенно в случае предшествующего при­менения высоких доз, возникает синдром «отмены» глюкокортикостероидов (не обуслов­лен гипокортицизмом): снижение аппетита, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, астения, а также возможно возникновение и острой надпочеч­никовой недостаточности (снижение артериального давления, аритмия, потливость, сла­бость, олигоанурия, рвота, боли в животе, понос, галлюцинации, обморок, кома).

После отмены в течение нескольких месяцев сохраняется относительная недостаточность коры надпочечников.

Во время лечения глюкокортикостероидами не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности (иммунного ответа).

Во время лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние рого­вицы.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

Детям, которые во время лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

У детей в период роста глюкокортикостероиды должны применяться только по абсолют­ным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Меры предосторожности

Паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной при­роды (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с боль­ным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допусти­мо только на фоне специфической терапии.

Поствакцинальный период (период длительностью 8 нед до и 2 нед после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ. Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ- инфицирование).

Заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и 12-перстной киш­ки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анасто­моз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедиро- вания, дивертикулит.

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокар­да (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого — разрыв сер­дечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артери­альная гипертензия, гиперлипидемия.

Эндокринные заболевания — сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углево­дам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга.

Тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению.

Системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомие­лит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глау­кома.

Форма выпуска

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.

8 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке из карто­на.

Условия хранения

Список Б. В защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет. Не использовать по истечении срока годности.

Осложнения после прекращения приема антикоагулянтов и глюкокортикоидов

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-antikoaguljantov-i-gljukokortikoidov-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-antikoaguljantov-i-gljukokortikoidov.jpg» title=»Осложнения после прекращения приема антикоагулянтов и глюкокортикоидов»>

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

  • Запись опубликована: 10.08.2021
  • Время чтения: 1 mins read

Антикоагулянты, как и глюкокортикоиды активно применяются в медицине для лечения довольно сложных патологических состояний. К сожалению, и те и другие препараты дают побочные эффекты и при лечении, и при прекращении их приема.

Зачем выписывают антикоагулянты и аспирин

Главная задача антикоагулянтов — угнетение активности коагуляционного гемостаза для предотвращения образования тромбов. Антикоагулянты прямого действия, например, гепарин, снижают активность тромбина в крови, а непрямого действия, например, варфарин, препятствуют образованию протромбина в печени.

Похожий результат дает и ацетилсалициловая кислота, но это лекарство относится к другой группе препаратов, так как действует на свойства крови за счет блокирования циклооксигеназы тромбоцитов и обладает широким спектром других эффектов, например, обезболивает и снимает температуру.

Аспирин в дозе 75-100 мг / день показан для первичной профилактики заболеваний сосудов и сердца людям, старше 50 лет. Принимать лекарства может длиться до 10 лет.

Последствия отказа от ацетилсалициловой кислоты

Ацетилсалициловая кислота (ААС) необратимо подавляет выработку циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах. Это значит, что под воздействием аспирина тромбоциты больше никогда не смогут синтезировать этот фермент. ЦОГ-1 сможет производиться только новыми тромбоцитами, вырабатываемыми костным мозгом.

После однократного введения 75-300 мг аспирина возвращение полной активности COГ-1 во всех тромбоцитах занимает примерно 10 дней. На практике обычно наблюдается гораздо более быстрая нормализация функции тромбоцитов, измеряемая активностью ЦОГ-1 после прекращения приема ASA.

Это означает, что после 100% ингибирования (подавления) фермента, его активность увеличивается ежедневно на 10%, т.е. уже через 2 дня мы имеем активность около 20%. Когда активность циклооксигеназы-1 превышает 20%, тромбоциты восстанавливают свою агрегационную эффективность, то есть можно сказать, что антитромбоцитарного действия уже нет. Следовательно, разовый прием препарата неэффективен.

Помимо участия тромбоцитов в процессе свертывания крови, стоит отметить, что они могут инициировать образование атеросклеротически-тромботических бляшек. Роль тромбоцитов в формировании атеросклероза доказана и связана с активацией лейкоцитов. Поэтому эти элементы важны как при гемостазе, так и при воспалении. Известен «феномен возврата тромбоцитов», связанный с перепроизводством тромбоксана и нарушением фибринолиза.

Полезный антитромбоцитарный эффект АСК возникает при определенных дозах, тормозящих синтез тромбоксана А2. Введение ацетиллсалициловой кислоты в более высоких дозах ингибирует образование сосудорасширяющего простациклина.

«Эффект возврата» более выражен при приеме низких доз АСК, поскольку увеличивается выработка тромбоксана и снижается уровень простациклин. Прекращение приема аспирина может увеличить риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с относительно низким риском развития кровотечения, если лечение АСК продолжается.

Как образуются тромбы

Последствия отказа от антитромботической терапии

Многие пациенты получают двойную антитромботическую терапию (аспирин и ингибитор P2Y12) после острых коронарных событий, что снижает риск тромбоэмболических осложнений, но связано с повышенным риском кровотечений, особенно в периоперационном периоде и в случае продления двойной терапии сверх рекомендуемого периода лечения.

Ингибиторы рецепторов P2Y12 подавляют АДФ-зависимую активацию тромбоцитов, но есть также исследования, предполагающие, что клопидогрель может ухудшать активацию тромбоцитов, связанную с арахидоновой кислотой, демонстрируя синергетические эффекты с АСК.

АДФ путем влияния фосфорилирования белка приводит к увеличению кальция в цитозоле, ингибирует образование цАМФ (циклический аденозинмоноф) и повышает концентрацию тромбоксана А2 в тромбоцитах. Выявлено, что противовоспалительные эффекты клопидогреля снижают экспрессию лиганда CD40 и CD62 P-селектина, которые присутствуют на активированных мембранах тромбоцитов.

После прекращения лечения клопидогрелем у многих пациентов отмечается чрезмерная активация тромбоцитов (в зависимости от фактора Виллебранда и т. д.) и увеличение маркеров воспаления, а также снижение ответа на АСК.

Некоторые ученые утверждали, что при прекращении приема клопидогреля «эффект возврата» особенно выражен в течение первых 90 дней и связан с потерей синергетического эффекта при АСК. Однако анализ более поздних исследований показал, что у стабильных пациентов после прекращения лечения клопидогрелем риска гиперреактивности тромбоцитов нет.

Рекомендации по прекращению приема антикоагулянтов

В клинической практике доступны более новые, более мощные ингибиторы рецепторов P2Y12: тикагрелор (обратимый) и прасугрел (необратимый), которые предпочтительнее клопидогреля, например, из-за более быстрого начала действия. Из-за необратимого действия прасугрела, возвращение активности тромбоцитов после прекращения действия происходит позже, чем после прекращения приема тикагрелора.

Применение обратимых ингибиторов связано с более быстрым возвращением гемостаза, что немаловажно в случае, например, срочной операции или внезапного кровотечения. Кроме этого, на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что прекращение терапии тикагрелором или прасугрелем в соответствии с руководящими принципами вызывает «эффект возврата». С другой стороны, повышенный риск сердечно-сосудистых событий в первую очередь связан с пациентами, которые преждевременно завершили терапию ингибиторами рецепторов P2Y12.

В руководящих принципах рекомендуется прекратить прием клопидогреля или тикагрелора за 5 дней до запланированного лечения, хотя эти два препарата различаются по фармакокинетике и фармакодинамике.

Зачем выписывают глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГКС) — это гормоны, вырабатываемые в естественных условиях корой надпочечников. Препараты ГКС служат важной частью фармакотерапии многих воспалительных, аллергических и иммунологических заболеваний. Вот лишь некоторые возможные эффекты глюкокортикоидов:

  • снижают уровень лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, базофилов в крови, усиливая образование нейтрофилов;
  • оказывают противошоковое действие, включая облегчение боли;
  • повышают уровень глюкозы, понижают чувствительность к инсулину;
  • ускоряют катаболизм белков;
  • повышают ассимиляцию жиров в тканях;
  • способствуют задержке Na, Cl, воды и выведению K и Ca;
  • тормозят воспалительные процессы и т. д.

Такие лекарства могут назначаться на длительный период, но их постоянное применение чревато риском развития серьезных побочных эффектов. Например, может начаться остеопороз, развиться язвы слизистых ЖКТ, гипергликемия, ожирение, катаракта и др.

Последствия отказа от глюкокортикоидов

Незамещение глюкокортикоидов связано с гипоталамико-гипофизарно-надпочечниковым (HPA) ингибированием (подавлением). Экзогенные ГКС ингибируют кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) и кортикотропин (адренокортикотропный гормон, АКТГ) на основе отрицательной обратной связи.

АКТГ отвечает за секрецию кортизола и оказывает трофическое действие на надпочечники. Угнетение секреции АКТГ приводит к гипоплазии или даже атрофии надпочечников, что в случае внезапной отмены ГКС может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.

Резкое прекращение приема ГКС может также закончиться обострением симптомов основного заболевания и появлением неспецифических симптомов отмены — анорексии, слабости, тошноты, рвоты, болей в животе, мышечно-суставной боли, лихорадки, низкого кровяного давления.

В механизме формирования этих симптомов постулируется снижение центральной трансмиссии норадреналина и дофаминергических веществ, повышение концентрации цитокинов, простагландинов, возопрессина.

Системный прием ГКС в однократной утренней дозе или иногда через день снижает риск атрофии надпочечников, но не устраняет ее полностью. Такая побочная реакция может возникать при приеме некоторых ГКС (особенно преднизолона, бетаметазона или гидрокортизона), поэтому при гастроэнтерологических условиях по определенным показаниям предпочтителен будесонид.

Читайте также  Мужчины с этими именами наделены сильным характером

Считается, что длительное применение ГКС в высоких дозах связано с более высоким риском ингибирования оси HPA, но возвращение ее функции показывает большие различия. Изменения реактивности оси HPA у отдельных пациентов могут быть связаны с однонуклеотидными полиморфизмами (SFP), возникающими в минерало- или глюкокортикоидных рецепторах.

У большинства пациентов после прекращения приема длительно применяемых экзогенных ГКС функция оси HPA нормализуется в течение нескольких недель. У некоторых людей повышение АКТГ наблюдается позже (в течение 2-5 месяцев), а полная нормализация уровня кортизола происходит через 6-24 месяца, что связано с более медленным восстановлением кортикальной ткани надпочечников.

Рекомендации по прекращению приема глюкокортикоидов

Считается, что краткосрочное лечение ГКС обычно не приводит к подавлению оси HPA (гипоталамус-гипофиз-надпочечники) и постепенное снижение дозы ГКС в этом случае не является необходимым, если только оно не вызывает внезапного обострения симптомов заболевания. Однако исследования показывают, что у некоторых больных даже несколько дней лечения препаратами ГКС приводят к гистологическим изменениям в коре надпочечников (снижение массы и нарушение функции) и могут привести к индуцированному синдрому отлучения надпочечников ГКС.

Медикаментозная терапия глюкокортикоидами

С целью снижения риска острой надпочечниковой недостаточности — опасного для жизни состояния, связанного с внезапным прекращением приема ГКС, рекомендуется постепенно снижать дозы этих препаратов. Существует много режимов отлучения от ГКС в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, типа, дозы, силы, продолжительности действия, степени связывания белка или метаболизма ГКС. Пациенты, получавшие препарат длительного действия, на первой стадии могут заменить препарат на лекарство с более короткой продолжительностью действия, а затем постепенно снижать дозу.

В случаях сомнений выполняют тест на стимуляцию АКТГ и кортизола с использованием кортиколиберина или синтетического кортикотропина. Отсутствие или незначительное повышение уровня кортизола свидетельствует о недостаточной функции коры надпочечников. Но важно знать, что теста, позволяющего на 100% предсказать риск надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших ГКС, не существует.

Сравнительная характеристика ингаляционных ГКС

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГКС, симбикорт, Турбухалер, Пульмикорт, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, inhaled corticosteroids, nebulization therapy, adverse drug reactions, Pulmicort suspension

ГКС в цитоплазме клеток взаимодействуют с внутриклеточными ГКС-рецепторами. Димеры, состоящие из активированных комплексов «ГКС – рецептор», поступают в ядро и связываются с ГКС-отвечающим элементом ДНК (GRE – glucocorticoid response elements). В этом процессе принимают участие различные коактиваторы, совместно с которыми ГКС активируют гистондеацетилазу-2 и блокируют гистонацетилтрансферазу. В результате подавляется активность генов, отвечающих за воспаление в дыхательных путях и активацию клеток, принимающих участие в иммунном ответе и аллергических реакциях. Активируя гистонде­ацетилазу-2, ГКС выступают в качестве антагонистов транскрипционного фактора NF-каппа-B, который контролирует экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [7, 8].

В конечном итоге ГКС контролируют активность примерно 200 генов. Репрессия генов, важных для воспалительных реакций (гены цитокинов, медиаторов воспаления, факторов адгезии), приводит к затуханию воспалительных процессов в дыхательных путях. Кроме того, под воздейст­вием ГКС активируются гены, отвечающие за синтез противовоспалительных факторов.

Эффекты ГКС, опосредованные через регуляцию активности генов, получили название геномных. Они проявляются через 16–24 часа после назначения препарата, то есть тогда, когда регуляция активности генов проявляется на уровне биосинтеза белка [9]. Устойчивый лечебный эффект достигается спустя месяцы лечения.

Ряд факторов могут способствовать уменьшению противовоспалительного действия ГКС, что актуально примерно для четверти больных БА. Например, курение блокирует фермент гистондеацетилазу-2, который необходим для подавления активности «генов воспаления» [10, 11]. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов также снижают активность ГКС: при этом активируются ферменты, фосфолирирующие ГКС-рецепторы [12]. Снижение активности ГКС преодолевается назначением более высоких доз. Истинная ГКС-резистентность, связанная с мутациями ГКС-рецепторов, встречается крайне редко.

Кроме внутриклеточных рецепторов, ГКС могут взаимодействовать с рецепторами и ионными каналами на поверхности клеток. Например, сразу после ингаляции ГКС блокируют каналы экстранейрональных транспортеров моноаминов (EMT-каналы) [13]. Эти каналы служат для транспорта катехоламинов и бета-агонистов в цитоплазму, где они разрушаются под воздействием катехоламинметилтрансферазы. Блокируя EMT-каналы, ГКС повышают активность бета-агонистов, усиливая их бронхолитическое действие. Кроме того, ГКС уже через 15 минут после ингаляции снижают объем кровотока в капиллярах [14].

У больных, которые получают бета-2-агонисты длительное время и/или в высоких дозах, чувствительность бета-2-адренорецепторов значительно снижается. Например, в случае приема короткодействующих бета-2-агонистов в течение недели чувствительность бета-2-адренорецепторов снижается примерно на 20%, а при назначении длительно действующих бета-2-агонистов больным ХОБЛ ответ на лечение за год уменьшается на 50%. Еще одним внегеномным эффектом ГКС является увеличение чувствительности бета-2-адренорецепторов. ГКС дозозависимо увеличивают активность бета-2-агонистов, в том числе и при длительном приеме, что является одним из важных аргументов для назначения ГКС и бета-2-агонистов в виде комбинированных препаратов [7].

Доза ингаляционных ГКС подбирается в зависимости от уровня контроля над астмой. Обычно лечение начинают с низких доз 1 . Если такая терапия позволяет поддерживать обычный уровень физической активности, нормальные показатели спирометрии и практически полное отсутствие симптомов 2 , больной должен продолжать принимать ГКС в низких дозах. В противном случае дозу препарата следует увеличить или усилить терапию путем присоединения препаратов других групп: бета-2-агонистов длительного действия или антилейкотриеновых препаратов.

В целом присоединение дополнительных препаратов более оправдано, нежели увеличение дозы ингаляционного ГКС. Например, в ходе клинических исследований было показано, что увеличение дозы ингаляционного ГКС в четыре раза почти не сопровождается улучшением уровня контроля над БА, в то время как присоединение формотерола (бета-2-агонист длительного действия) позволяет увеличить число бессимптомных дней почти наполовину, не прибегая к увеличению дозы ингаляционного ГКС [6, 17].

Было также показано, что вклад низких доз в общий эффект ингаляционных ГКС преобладает над вкладом высоких доз. Так, флутиказона пропионат (ФП) в дозе 250 мкг обеспечивает 90% от максимального эффекта, который можно наблюдать при назначении максимальной дозы препарата (1000 мкг в день) [18]. Другой ингаляционный ГКС будесонид в дозе 320 мкг обеспечивает 80% своего максимального эффекта [19]. Таким образом, повышение до средних и высоких доз увеличивает эффективность лечения ГКС всего на 10–20%, но сопровождается существенным увеличением риска нежелательных эффектов, связанных с применением ингаляционных ГКС (рис. 1) [18, 20].

Тем не менее высокие дозы ингаляционных ГКС применяются у больных с тяжелой бронхообструкцией, то есть в том случае, когда доставка препаратов в дыхательные пути резко снижена из-за сужения бронхов. Согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой), терапия высокими дозами ингаляционных ГКС показана только в тех случаях, когда контроль над БА не может быть достигнут при назначении комбинации средних доз ГКС с бета-2-агонистами длительного действия. При этом продолжительность лечения высокими дозами ГКС не должна превышать 3–6 месяцев [21].

Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (угнетение синтеза кортизола и острая надпочечниковая недостаточность при внезапной отмене ГКС), различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности (у взрослых), развитие катаракты (у пожилых) и глаукомы, появление капилляропатий и истончения кожного покрова.

После ингаляции значительная часть препарата остается в полости рта. Если больной не использует спейсер (применение этого устройства существенно снижает орофарингеальную депозицию ГКС) и не полощет рот после ингаляции, то часть дозы, которая задержалась в полости рта, проглатывается и может поступить в системный кровоток через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) (рис. 2) [25]. Кроме того, определенная часть препарата абсорбируется в капиллярах бронхов и альвеол и также поступает в системный кровоток.

Таким образом, безопасность препарата для больного зависит от целого ряда фармакокинетических параметров. В первую очередь речь идет о биодоступности в ЖКТ. В этом отношении наиболее безопасными средствами являются препараты с биодоступностью менее 1% (табл. 4) [26]: ФП, циклесонид и мометазона фуроат.

Кроме того, большое значение имеет поступление ГКС в кровь через легкие. Препараты, способные задерживаться в легких, благодаря образованию эфиров с жирными кислотами (будесонид и циклесонид) в меньшей степени проникают в системный кровоток [27]. Эстерификация ингаляционных ГКС обеспечивает более длительную депозицию препаратов в клетках бронхиального эпителия, в результате такие препараты, как будесонид и циклесонид, могут назначаться один раз в день при лечении больных с легким течением БА.

Кроме того, циклесонид является пролекарством, обладающим очень низкой ГКС-активностью. В тканях легких он метаболизируется до своего активного метаболита дезциклесонида, который примерно в 100 раз активнее исходного циклесонида. Поскольку активация циклесонида происходит в тканях респираторного тракта, а не в системном кровотоке, этот процесс значимо повышает безопасность терапии [28].

Существенное значение имеют такие показатели, как период полувыведения и системный клиренс: чем короче период полувыведения и выше системный клиренс – тем более безопасным представляется ингаляционный ГКС (табл. 4) [26].

В Российской Федерации в настоящее время доступны три ГКС-препарата для небулайзерной терапии: Пульмикорт суспензия (будесонид – оригинальный препарат), Буденид Стери-Неб (будесонид – генерический препарат) и Кленил УДВ (беклометазона дипропионат, БДП).

Несмотря на то что Пульмикорт суспензия и Буденид Стери-Неб содержат одно и то же действующее вещество (будесонид), эти препараты существенно отличаются по своим фармацевтическим свойствам и параметрам фармакокинетики. Во-первых, Пульмикорт суспензия содержит микронизированные (то есть дополнительно измельченные до размера 2–3 микрон) кристаллы будесонида, что обеспечивает оптимальное распределение препарата в дыхательных путях.

Во-вторых, плазменная пиковая концентрация Пульмикорта суспензии после ингаляции через небулайзер не превышает 2 нмоль/л (у Буденида Стери-Неб пиковая концентрация почти в 2 раза выше: 3,5 нмоль/л) (табл. 5) [31]. После ингаляций Пульмикорта и Буденида в системный кровоток поступает примерно одинаковое количество препарата (14–15% от дозы). Однако после ингаляций Пульмикорта суспензии будесонид быстрее поступает в кровь и быстрее выводится из организма: системный клиренс (способность организма полностью «очистить» определенный объем крови от препарата за единицу времени) у Пульмикорта суспензии в 2,4 раза выше, чем у Буденида. Следовательно, Пульмикорт более безопасен в отношении системных нежелательных эффектов, чем Буденид, так как риск нежелательных эффектов (например, подавление функции надпочечников) в первую очередь зависит от продолжительности циркуляции ГКС в плазме.

Благодаря более высокому профилю безопасности Пульмикорт можно назначать детям младшего возраста (с 6 месяцев, в то время как Буденид назначается с 12 месяцев). Кроме того, Пульмикорт – это единственный ингаляционный ГКС, который можно назначать беременным и кормящим женщинам.

Режим дозирования Буденида Стери-Неб у взрослых предусматривает назначение препарата только в виде поддерживающей терапии до 4 мг/сут, в то время как терапия обострений БА требует применения более высоких доз ГКС. При назначении Пульмикорта имеется возможность применения препарата в дозах выше 4 мг/сут для купирования тяжелых обострений БА.

  • лучший профиль безопасности (выше системный клиренс);
  • более широкие показания (включая ложный круп);
  • возможность применения у детей с 6 месяцев, а также при беременности и лактации;
  • возможность применения для терапии тяжелых обострений БА.

По сравнению с препаратами, содержащими будесонид, Кленил УДВ (действующее вещество беклометазона дипропионат) отличается узким профилем использования: препарат не одобрен для терапии тяжелых обострений БА, ХОБЛ, ложного крупа, противопоказан при беременности и лактации. У детей Кленил может применяться только с 6 лет.

Беклометазона дипропионат абсорбируется в системный кровоток более активно, чем будесонид. Значительная часть препарата, поступившего в кровь, представлена активным метаболитом БДП – будесонид-17-монопропионатом (Б-17-МП), который обладает в 25 раз более высокой ГКС-активностью, чем БДП. При этом системная биодоступность Б-17-МП достигает 62% [32].

Б-17-МП активно накапливается в тканях организма: объем распределения в тканях у Б-17-МП (424 л) существенно выше по сравнению с будесонидом (183 л). Приведенные данные позволяют считать Кленил существенно менее безопасным по сравнению с будесонидом.

1 Альтернативный подход, который обычно используется у больных, перенесших обострение: начать лечение с высокой дозы и потом постепенно снижать дозу до минимального уровня, способного поддерживать контроль над астмой. Оба подхода (назначение высокой дозы с последующим снижением или назначение низкой дозы и повышение дозы по необходимости) демонстрируют одинаковый терапевтический эффект [16].

2 Допускается появление симптомов в дневные часы не чаще двух раз в неделю, при этом потребность в бронхолитиках короткого действия для купирования симптомов также не должна превышать двух раз в неделю, а симптомы в ночные часы должны отсутствовать.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: