\

Родоначальные кроветворные клетки

Родоначальные кроветворные клетки

Родоначальницей всех клеток крови является стволовая кроветворная клетка (СКК), которая может развиваться в различные виды зрелых клеток. Она способна к самоподдержанию, т. е. производству себе подобных клеток, не обязательно сразу после деления вступающих в дифференцировку.

Представление о наличии стволовой кроветворной клетки (СКК) и унитарной теории кроветворения, в соответствии с которой все клетки крови происходят из единой клетки-предшественницы, было сформулировано в 1909 г. профессором Военно-медицинской академии А. А. Максимовым в работе «Лимфоцит как общая постоянная клетка различных элементов крови в эмбриональном развитии и в последующей жизни млекопитающих».

Существование стволовой кроветворной клетки (СКК) в 1961 г. доказали J. E. Till и Е. A. A. McCullough с помощью культуральных исследований: было установлено, что при пересадке донорского костного мозга облученной мыши в ее селезенке развиваются очаги кроветворения, которые представляют собой потомство одной клетки (так называемой колониеобразующей единицы селезенки, или КОЕс), способной дифференцироваться по всем росткам кроветворения.

Основными свойствами популяции стволовой кроветворной клетки (СКК) являются: 1) полипотентность (возможность дифференцироваться по всем росткам кроветворения); 2) способность к самоподдержанию, которая является ключевой в концепции стволовой клетки.

В настоящее время имеются две теории, объясняющие этот феномен: 1) деление стволовой кроветворной клетки (СКК) асимметрично: из двух произведенных СКК одна является недифференцированной, другая — дифференцированной (продуцирующей зрелые клетки крови); 2) при делении стволовой кроветворной клетки (СКК) образуется либо две новых СКК, либо две более зрелых клетки (т. е. пул стволовой кроветворной клетки (СКК) поддерживается не асимметричным делением стволовых клеток, а равновесием между числом делений, увеличивающих количество СКК, и делений, связанных с появлением более зрелых клеток).

Различают два типа стволовых кроветворных клеток (СКК): первичные, или истинные, долгоживущие СКК, способные к самоподдержанию, и короткоживущие клетки, которые могут пролиферировать in vivo и воспроизводить все клетки крови, но не способны к самоподдержанию.

Изучение стволовой кроветворной клетки (СКК) затруднено в связи с их незначительным количеством — приблизительно 1 клетка на 104-106 миелокариоцитов и на 105-107 клеток периферической крови. Иммунофенотип стволовой кроветворной клетки (СКК) характеризуется экспрессией антигенов CD34, CD59, Thyl и рецептора для фактора стволовых клеток (kit), отсутствием антигенов CD33, CD38 и HLA-DR. В результате последовательных делений и дифференцировок из одной СКК образуется около 103 клеток-предшественниц и 106 зрелых клеток.

Кроме того, выделяют CD133+ гемопоэтические стволовые клетки, выявляемые среди CD34 негативных клеток. Этот маркер имеется также на ранних предшественниках эндотелиальных, мышечных и нервных клеток.

Культуральными исследованиями доказана высокая колониеобразующая способность стволовой кроветворной клетки (СКК) и их способность к длительному самоподдержанию. Направление дифференцировки стволовой кроветворной клетки (СКК) определяется кроветворным микроокружением.

Важное влияние на процессы самоподдержания и дифференцировки стволовой кроветворной клетки (СКК) оказывают гемопоэтические ростовые факторы. Некоторые из них (ИЛ-1, ИЛ-6) могут выступать как пусковой механизм, запускающий «дремлющие» СКК в пролиферацию; другие (гранулоцитарный КСФ, фактор стволовых клеток, ИЛ-3), напротив, способствуют длительному сохранению стволовой кроветворной клетки (СКК) в фазе G0.

К ближайшим потомкам стволовой кроветворной клетки (СКК) относятся миелоидная и лимфоидная стволовая кроветворная клетка (СКК), которые могут дифференцироваться соответственно в клетки миелоидного и лимфоидного ряда. Следующим классом клеток-предшественниц в лимфоцитарном ряду являются пре-В- и npe-T-клетки, в миелоидном — смешанная клетка-предшественница, способная созревать в эритроидные, гранулоцитарные, моноцитарные и мегакариоцитарные клетки (КОЕ-ГЭММ).

Следующим этапом развития клеток-предшественниц являются клетки-предшественницы гранулоцитов и моноцитов (КОЕ-ГМ), гранулоцитов, эозинофилов (КОЕ-Эоз), базофилов (КОЕ-Баз), мегакариоцитов (КОЕ-Мег), эритроцитов (БОЕ-Э — бурстобразующие единицы, получившие название от английского слова «burst» — взрыв, в связи со способностью быстрого образования большого количества содержащих гемоглобин клеток), которые имеют все более низкий дифференцировочный потенциал. Морфологически все эти клетки также не отличаются от лимфоцита, и их наличие доказывается культуральными методами и иммунофенотипированием.

Самые ранние стволовые кроветворные клетки (СКК) обладают очень высоким пролиферативным потенциалом, выраженным самоподдержанием и способностью давать потомство многим направлениям дифференцировки. С возрастом общее число стволовых кроветворных клеток (СКК) не меняется. Стволовые клетки, вступившие на путь дифференцировки, называют коммитированными. Процесс коммитирования заключается в снижении способности клеток к самоподдержанию, полипотентности и определении направления дифференцировки, что приводит к образованию дифферонов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Происхождение стволовых кроветворных клеток в эмбриональном развитии

В организме взрослых млекопитающих кроветворение происходит главным образом в костном мозге. На протяжении всей жизни в нем поддерживаются стволовые кроветворные клетки (СКК), образующие все типы форменных элементов крови. В эмбриональном развитии кроветворение происходит в нескольких анатомических образованиях – желточном мешке, аорто-гонадо-мезонефральной области, плаценте и печени. Однако до сих пор не вполне ясно, где именно в ходе развития эмбриона впервые появляются клетки-предшественники, дающие начало СКК зрелого костного мозга. В обзоре рассмотрены современные представления об особенностях кроветворных клеток, образующихся в желточном мешке, аорто-гонадо-мезонефральной области и плаценте, и их вкладе в заселение печени зародыша, а впоследствии и костного мозга взрослого организма.

Костный мозг – основной орган кроветворения у взрослых млекопитающих, в котором на протяжении всей жизни воспроизводятся стволовые кроветворные клетки (СКК) и образуются зрелые клетки крови. СКК взрослого организма способны давать все типы форменных элементов крови (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, эритроциты, тромбоциты). Кроме того, после деления СКК воспроизводят самих себя, т.е. самоподдерживаются. Благодаря этому они обеспечивают кроветворение неопределенно долгое время. Основным функциональным критерием наличия в ткани СКК является способность к восстановлению кроветворения как после естественной гибели клеток, так и в ходе патологических процессов или действия повреждающих агентов. Полный набор этих свойств появляется у СКК только после рождения, в результате созревания их предшественников, так называемых пре-стволовых кроветворных клеток (пре-СКК), которые возникают в раннем развитии задолго до формирования костного мозга. Хотя процесс образования кроветворной системы изучается более 100 лет, остается не ясным вопрос, где впервые возникают клетки, дающие начало СКК, существующим во взрослом организме.

В эмбриональном развитии клетки крови образуются в нескольких органах, функционирующих в разное время, а именно в желточном мешке, области аорты, половых желез и почек (так называемом аорто-гонадо-мезонефросе или АГМ), плаценте и печени (заглавная иллюстрация). Иными словами кроветворение в ходе развития меняет свою локализацию. По-видимому, его переселение из органа в орган обусловлено не только анатомическими изменениями в процессе развития, но и тем, что в процессе становления кроветворной системы эти органы играют неодинаковую роль. Так, например, основная функция желточного мешка состоит в образовании первых клеток крови, в первую очередь эритроцитов, снабжающих развивающийся эмбрион кислородом. В то же время остается неясным, работает ли этот орган не только на текущие потребности зародыша, но и на перспективу, то есть участвует ли он в образо-вании полноценных, так называемых дефинитивных СКК, которые в дальнейшем заселят костный мозг и обеспечат кроветворение у взрослого организма. Дело в том, что образующиеся в желточном мешке кроветворные клетки-предшественники не соответст-вуют важнейшему функциональному критерию дефинитивных СКК – способности восстанавливать кроветворение при трансплантации реципиенту, у которого собственная кроветворная ткань разрушена облучением. Предшественники взрослого кроветворения, которые этой способностью обладают, появляются в ходе развития организма несколько позже и закладываются практически одновременно в нескольких независимых источниках – в стенке дорзальной аорты и других крупных сосудах, в сердце, а также в плаценте. В этих образованиях они возникают de novo , а затем перемещаются из них в печень. Функции этих источников, по-видимому, не идентичны. Так, в АГМ образуются лишь единичные СКК, способные заселять кроветворные органы взрослого реципиента, однако здесь массово размножаются их предшественники, пре-СКК, которые впоследствии и мигрируют в печень. Возможно, АГМ является главным поставщиком пре-СКК для первоначального заселения печени, где они дозревают до стадии СКК, размножаются и приобретают способность давать начало всем типам зрелых клеток крови. Параллельно с печенью размножение СКК идет и в плаценте, но в этом органе, в отличие от печени, они не дифференцируются. Очевидно, основная роль плаценты как кроветворного органа – это наработка СКК.

В печени зародыша собственные предшественники кроветворных клеток не образуются. Кроветворение в ней начинается и поддерживается только за счет миграции клеток, приходящих из желточного мешка, АГМ и плаценты. В печени СКК не только самоподдерживаются и размножаются, но и впервые в эмбриогенезе образуют все типы кроветворных клеток красного и белого рядов. Таким образом, печень является основным кроветворным органом развивающегося плода и обеспечивает его потребность как в стволовых, так и в зрелых клетках крови, что становится особенно важным на тех стадиях развития, когда желточный мешок уже прекращает выполнять кроветворную функцию. В конце внутриутробного периода печень переключается на выполнение специфических функций, свойственных ей во взрослой жизни, а кроветворная активность ней угасает. СКК при этом покидают печень и перемещаются в костный мозг, где к тому моменту уже складываются условия для их существования и самообновления. Попав в костный мозг, СКК прекращают интенсивно делиться и переходят в состояние покоя.

Ведущая роль в смене мест, где в ходе индивидуального развития происходит кроветворение, принадлежит микроокружению. В желточном мешке, АГМ, плаценте и печени оно неодинаково, и это обуславливает различия в поведении кроветворных клеток в этих органах. Так, под влиянием микроокружения плаценты СКК активно размножаются, а микроокружение печени благоприятствует не только их делению, но и дифференцировке. Ключевую роль в формировании микроокружения, или ниши для СКК, играют мезенхимные стромальные клетки (МСК). В ходе развития эмбриона МСК появляются в местах кроветворной активности, по-видимому, подготавливая «ложе» для кроветворных клеток, причем обе системы – мезенхимная и кроветворная – развиваются скоординировано. В индивидуальном развитии МСК претерпевают не только количественные, но и функциональные изменения, что отражает процесс созревания кроветворной ниши. Именно качественные изменения качества кроветворного микроокружения, происходящее параллельно с изменениями СКК, могут иметь определяющее влияние на приобретение последними дефинитивных свойств, присущих клеткам взрослого организма.

Таким образом, эмбриональное кроветворение осуществляется во многих анатомических образованиях, обеспечивающих на протяжении пренатального периода разные этапы формирования и созревания кроветворных клеток. Кроветворные функции этих образований частично перекрываются, но каждое из них имеет и уникальные особенности: желточный мешок служит первым местом продукции функционально активных клеток крови (примитивных эритроцитов), в АГМ закладываются de novo предшественники дефинитивных СКК, плацента обеспечивает размножение СКК, а печень – их поддержание и дифференцировку в множественных направлениях. Существование нескольких мест для кроветворения способствует, с одной стороны, быстрому образованию первых дифференцированных клеток крови, необходимых эмбриону для выживания и роста, а с другой – продукции множества СКК, которые потребуется организму в дальнейшем, уже после рождения. Однажды возникнув, СКК собираются в печени зародыша для размножения и дифференцировки, после чего заселяют костный мозг. На этом пути они попадают в различные ниши и подвергаются различным воздействиям, способствующим их размножению и функциональному созреванию, в результате чего приобретают свойства СКК взрослого организма.

Читайте также  Этиология язвенной болезни

Хотя эмбриональное развитие кроветворной системы изучается уже много лет, многие вопросы, связанные с происхождением клеток крови в эмбриогенезе, до сих пор остаются без ответа. Дальнейшее изучение клеточных и молекулярных механизмов формирования СКК в индивидуальном развитии имеет несомненную значимость не только для понимания фундаментальных аспектов функционирования кроветворной системы, но и для совершенствования методов лечения гематологических заболеваний.

Регуляция кроветворения: механизмы и важные факторы

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/05/funkcii-krovetvorenija.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2019/05/funkcii-krovetvorenija.jpg» title=»Регуляция кроветворения: механизмы и важные факторы»>

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

  • Запись опубликована: 23.05.2019
  • Время чтения: 1 mins read

Постоянство клеточного состава крови, его обновление осуществляются благодаря взаимосвязи крови и органов, образующих ее элементы (кроветворных).

В костном мозге созревают красные кровяные тельца, зернистые лейкоциты и тромбоциты. Общий вес его у взрослого человека приблизительно составляет 1500 г. Лимфатические узлы, селезенка образуют лимфоциты и моноциты.

Особенности процесса образования клеток крови: теории и факты

Процесс образования клеток крови идет непрерывно в течение всей человеческой жизни, интенсивность его строго соответствует потребностям организма.

По одной из современных теорий следует, что клетки крови человека — эритроциты, лейкоциты и тромбоциты происходят из единой родоначальной материнской клетки, так называемой «стволовой». Путем ее деления и развития появляются клепки, предопределяющие различные ветви кроветворения: образование эритроцитов, зернистых лейкоцитов (гранулоцитов), незернистых лейкоцитов (агранулоцитов), тромбоцитов.

Порожденная общей «стволовой» клеткой, каждая из этих ветвей имеет и свою собственную родоначальную клетку. В процессе деления и постепенного созревания и преобразования этих костномозговых элементов появляются зрелые клетки, поступающие в кровь.

К чести русской науки следует оказать, что мысль о происхождении всех клеток крови из единого источника принадлежит знаменитому русскому ученому-гистологу А. А. Максимову, создавшему еще в 1900—1914 гг. свою теорию кроветворения. Эти исследования нашли подтверждение и дальнейшее развитие в трудах советских исследователей.

Вместе с тем в некоторыми учеными высказывалась мысль о том, что еще до рождения человека в кроветворных органах предопределен вид каждой кроветворной линии — гранулоцитарной, эритроцитарной, лимфоцитарной. В пользу такой точки зрения приводятся данные биохимических исследований клеток крови и костного мозга.

Так, советские биохимики П. Ф. Сейц и П. С. Луганова обнаружили, что для определенных линий кроветворных элементов характерен определенный вид энергетического обмена. На основании этих данных они полагали, что и происхождение клеточных форм на каком-то этапе должно быть различным, поскольку характерный тип обмена (как группа крови, резус-фактор), возникший в клетке в начальном периоде ее развития, сохраняется во всех клеточных популяциях (производных данной линии).

Из всего сказанного можно сделать заключение о том, что кровь обладает многообразными функциями, имеющими первостепенное значение для существования организма. Всякое нарушение постоянства состава этой внутренней среды организма чревато далеко идущими последствиями, приводящими к нарушению здоровья человека.

Как осуществляется кроветворение: механизмы

Процессы разрушения красных кровяных шариков и их образования строго сбалансированы. Если организм теряет какое-то количество крови, то не проходит 2—3 недель, как снова восстанавливается исходный уровень числа эритроцитов и концентрации гемоглобина. При этом всегда наблюдается значительное убыстрение образования красных кровяных телец (эритропоэза) в костном мозге.

Не вызывает сомнений факт существования в организме особых механизмов регуляции эритропоэза, хорошо выявляемых тогда, когда под влиянием каких-либо причин резко уменьшается количество эритроцитов и в связи с этим развивается кислородное голодание — гипоксия.

Законно предположить, что уменьшение снабжения организма кислородом автоматически приводит к увеличению продукции красных кровяных телец.

  • Хорошо известно, что у жителей высокогорья, а так же у альпинистов, достигающих больших высот, число эритроцитов заметно повышается по сравнению с исходной нормой.
  • И наоборот, если в барокамере создать повышенное давление кислорода, то через некоторое время можно отметить постепенное затухание, «вялость» красного кроветворения, вплоть до полного его прекращения.

Возникает вопрос о механизме «эритроцитостимулирующего» действия кислородного голодания. Большим количеством исследований установлено, что этот фактор убыстряет кроветворение через посредство особого вещества, стимулирующего эрицропоэз и получившего название «эритропоэтин».

В 1906 г. два французских исследователя — Карно и Дефляндер — обнаружили, что сыворотка крови, взятая у кроликов через 20 часов после массивной кровопотери и введенная другому здоровому кролику, способствовала у последнего приросту эритроцитов на 2—3 млн. в 1 мм3 крови, а также увеличению количества гемоглобина.

Последующие эксперименты показали, что кислородная недостаточность любого происхождения способна повышать эритростимулирующие свойства кровяной сыворотки.

Наиболее убедительные доказательства существования в организме стимулятора красного кроветворения были представлены в опытах на искусственно сращенных между собой (наподобие сиамских близнецов) крысах.

Этот интересный опыт выглядел так: одна из крыс дышала газовой смесью, содержащей пониженное количество кислорода, а ее партнер — воздухом с нормальным содержанием кислорода. И оказалось, что у обоих животных в костном мозге происходило одинаковое разрастание клеток «красного ряда», а в периферической крови — значительное увеличение эритроцитов.

Объяснить это можно следующим образом: у крысы под влиянием кислородного голодания образуется вещество эритростимулирующего действия, т. е. эритропоэтин, который переходит с кровью через сращенные кровеносные сосуды в организм партнера и вызывает у него активизацию кроветворения.

В каком месте организма образуется эритропоэтин?

Многочисленные клинические наблюдения и особенно опыты на животных представили убедительные аргументы в пользу почечного происхождения эритропоэтина.

Было показано, что двустороннее удаление почек ликвидирует способность организма образовывать эритропоэтин в ответ на кровопотерю или на недостачу кислорода по другой причине. Последующая же подсадка почки, взятой от другого животного, вызывала очень быстрое восстановление эритропоэза в костном мозге.

Роль витамина В12 в кроветворении

В кроветворении принимают участие различные витамины, среди которых особая роль принадлежит витамину В12, содержащему кобальт.

Источником витамина В12 служат продукты животного происхождения; в растительных продуктах он отсутствует. Благодаря этому витамину поддерживается нормальный процесс созревания эритроцитов у здорового человека.

В сутки взрослому человеку необходимо 3—5 мг витамина В12. Как показали современные исследования, витамин В12, попавший в организм с пищей, всасывается в кишечнике лишь при соединении его с особым белком — гастромукопротеином (который иначе называется «внутренний фактор»).

Гастромукопротеин вырабатывается у человека железами желудка и обладает способностью образовывать с витамином В12 комплексное соединение. Оказалось, что этот белок предохраняет витамин от пожирания микроорганизмами, заселяющими кишечник. Таким образом, он выступает в роли «проводника» витамина В12 и спасает его от разрушающего действия микробов.

Всосавшийся витамин накапливается в печени и затем используется для целей кроветворения по мере необходимости.

Установлено, что витамин B12 принимает активное участие в образовании соединений, являющихся составными частями нуклеиновых кислот, — тех самых кислот, коими так богаты ядра клеток и которые определяют основные наследственные признаки организма.

В случае нехватки витамина B12 задерживается синтез нуклеиновых кислот, в результате чего неизбежно нарушается деление постоянно размножающихся кроветворных клеток. Тогда в костном мозге вместо нормальных эритробластов появляются огромные, медленно созревающие клетки, получившие название мегалобластов (от греческого слова «мегалос» — огромный).

На этой почве происходит развитие тяжелого малокровия — злокачественная анемия.

Роль гормонов и нервной системы в кроветворении

Вся сложная, необыкновенно подвижная система крови находится под постоянным влиянием эндокринной и нервной систем. Гормоны (от греческого слова «гормао» — возбуждаю), выделяемые эндокринными органами (железами внутренней секреции), попадают непосредственно в кровь.

Через нее гормоны осуществляют связь одних органов и систем с другими. Они оказывают регулирующее влияние на различные функции организма, в том числе и на кроветворение. Так воздействуют гормоны, вырабатываемые передней долей гипофиза, щитовидной железой, корой надпочечников, половыми железами.

Значительное влияние на процессы кроветворения и распределения элементов крови в сосудах и депо оказывает и, нервная система.

Новые представления о родоначальных клетках крови и о процессе кроветворения

Белые кровяные клетки

Красные кровяные клетки

Основная масса клеток крови – это клетки, не способные к дальнейшему делению и имеющие небольшую продолжительность жизни: лейкоциты, которые обеспечивают защиту от инфекций и живут несколько дней, и эритроциты, переносящие кислород и живущие несколько месяцев. В течение всей жизни человека или животного происходит образование клеток крови в специальном кроветворном органе – костном мозге.

Количество клеток крови огромно: в 1 мл крови содержится около 5 млрд эритроцитов и 5 млн лейкоцитов, а объем крови у взрослого человека достигает 5 л. Кроветворение – исключительно интенсивный процесс, в результате которого производится поистине астрономическое число клеток – более 300 млн в 1 мин, или почти 200 трлн в год.

Новые клетки образуются путем деления материнских клеток, получивших название клеток-предшественников и находящихся в костном мозге. Регуляция процесса кроветворения осуществляется гормонами – регуляторами клеточного роста, как стимулирующими, так и тормозящими размножение клеток, а также факторами, способствующими прикреплению клеток к соответствующим участкам костного мозга. Такая регуляция обеспечивает образование определенного количества клеток нужного вида в нужное время.

Как же работает эта замечательная клеточная фабрика?

Было выдвинуто предположение, что в кроветворной системе существуют особые «бессмертные» клетки. При делении они образуют дочерние клетки, идентичные родительским по всем свойствам, включая способность к размножению. Всего в костном мозге образуется восемь основных клеточных линий, т.е. должно существовать восемь основных типов клеток-родоначальников, способных производить клетки только определенного типа. Образовавшиеся клетки обладают ограниченной способностью к размножению и относительно быстро, обычно в течение нескольких дней (реже – недель), созревают, образуя конечные клетки со специализированной функцией.

Однако недавно было доказано существование единого предшественника, из которого могут образовываться все ныне известные типы клеток крови. Такой предшественник был назван стволовой кроветворной клеткой (СКК). Но оставалось неясным, действительно ли СКК способна бесконечно воспроизводить идентичные себе стволовые клетки, образующие клеточный клон, и тем самым поддерживать сколь угодно долго интенсивное кроветворение.

Это предположение можно было бы проверить, наблюдая за судьбой отдельных СКК. Для этого необходимо уметь отличать одну СКК от другой и различать соответствующие клоны. Успехи молекулярной биологии позволили разработать метод маркирования отдельных СКК путем переноса в них чужеродного гена. Осуществляется такой перенос с помощью специально сконструированного вируса, который не способен к размножению, но может встраиваться в ДНК клетки. Так можно маркировать отдельные СКК в костном мозге.

Читайте также  Неревматические хронические артриты

Для исследования были взяты облученные мыши, у которых кроветворная система после облучения не функционировала. Если такой мыши вводили маркированный костный мозг здоровой мыши, ее кроветворная система восстанавливалась за счет СКК, введенных с донорским костным мозгом. При этом у нее обнаруживали только 1–2 клеточных клона, которые легко выявлялись как в крови, так и на всех кроветворных территориях – в костном мозге, селезенке, тимусе. На основании этих данных был сделан вывод о способности СКК производить клетки различных клеточных линий. Кроме того, из этих данных следовало, что клетки интенсивно мигрируют в различные участки кроветворной системы, в результате чего потомство одной СКК расселяется по всей системе и поддерживает в ней продукцию кроветворных клеток.

Через несколько месяцев после восстановления костного мозга у облученной мыши его переносили к следующей облученной мыши с нефункционирующей кроветворной системой. И у этой мыши спустя некоторое время можно было обнаружить тот же маркерный клон, который обеспечивал кроветворение у первичного реципиента. Отсюда следует, что даже одна СКК может обеспечить длительное, в течение всей жизни мыши, поддержание продукции кроветворных клеток.

С практической точки зрения можно считать, что речь действительно идет о клетке, обладающей способностью к неограниченному размножению и продукции сколь угодно большого числа клеток крови. Это очень редкая категория клеток, которая встречается в костном мозге в количестве примерно 1 на 100 тыс. клеток.

Однако многое в результатах этих исследований остается пока непонятным. Например, почему в организме облученной мыши после введения донорского костного мозга обнаруживается только один (редко два) клон кроветворных клеток? Это можно было бы объяснить тем, что в результате процедуры маркирования выживают лишь очень немногие СКК, поэтому каждая мышь получает лишь 1–2 полноценных стволовых клетки. Однако это предположение оказалось неверным.

Был проведен следующий эксперимент. Определенное количество клеток костного мозга вводили 20 мышам, после чего у каждой из них обнаруживался только 1 клон (одна функционирующая СКК), причем у всех 20 животных эти клоны были разными. Если такое же количество СКК вводили одной мыши, то у нее всегда выявлялся только 1 клон. При этом оказалось, что и у всех вторичных реципиентов обнаруживался тот же клон. Куда же девались остальные СКК? Почему все они могли быть активированы в первом случае?

При использовании же методов, не связанных с маркированием кроветворных клеток, было показано, что кроветворение носит поликлональный характер, т.е. одновременно функционирует много клонов. В чем причина столь существенных различий в результатах?

Вероятно, в том, что использование маркированных стволовых клеток имеет ряд серьезных методических ограничений. Во-первых, для изучения кроветворных тканей мышь приходится умерщвлять, и подлинной динамики развития индивидуального клона СКК у одного и того же животного установить не удается – речь всегда идет о «фотографии» состояния, т.е. о состоянии кроветворной системы в момент гибели животного.

Во-вторых, чувствительность метода относительно невелика: маркерный клон можно обнаружить, если количество клеток составляет не менее 10% от общего числа клеток, взятых на анализ. Отсюда следует, что малые клоны могут быть просто пропущены при определении.

Наконец, для переноса маркерного гена требуется, чтобы в маркируемых СКК шел синтез ДНК, т.е. они должны размножаться, иначе вирус не встраивается в геном. Между тем при нормальном кроветворении подавляющее большинство СКК не размножается, и для эффективного вирусного переноса гена приходится искусственно вызывать переход клеток в фазу синтеза ДНК. Для стимуляции пролиферации СКК их культивируют с очень высокими (не физиологическими) концентрациями ростовых факторов, и мы не знаем, как такие воздействия меняют свойства СКК после трансплантации.

Для решения этих проблем была разработана оригинальная методика, давшая возможность прямого изучения динамики клонов в процессе кроветворения, причем исследованию подвергаются не миллионы клеток, а только одна.

Были использованы приемы стимуляции СКК к делению (синтезу ДНК) с применением физиологических концентраций ростовых факторов. Костный мозг получали из бедра живой наркотизированной мыши. Так как после такой операции костный мозг полностью регенерирует за 2 месяца, оказалось возможным проследить динамику индивидуальных клонов на протяжении всей жизни мыши, повторно получая у нее костный мозг каждые 3 месяца. Чувствительность метода была увеличена примерно в 1 млн раз.

Полученные результаты неожиданно выявили совершенно новую картину кроветворения. Прежде всего оказалось, что на протяжении всей жизни мыши с «восстановленной» кроветворной системой кроветворение поддерживается многими одновременно функционирующими клонами, число которых составляет несколько десятков.

Продолжительность жизни индивидуального клона невелика и обычно не превышает 3 месяцев. Как правило, клональный состав кроветворной ткани полностью меняется в течение 3 мес, и только очень редкие клоны (их примерно 10%) существуют более 3 месяцев. Из 250 выявленных клонов ни один не сохранялся более 6 месяцев.

Исчезнувшие клоны никогда не появлялись вновь, что говорит об истощении в процессе кроветворения исходной для данного клона стволовой клетки. Как правило, размер клона очень невелик (обычно меньше 0,5–1 млн зрелых клеток), поэтому такие клоны не выявлялись при использовании старых методик, имевших порог чувствительности около 1 млн клеток.

Выяснилось, что различные кроветворные органы обычно заселены разными клонами. Например в бедре, голени, селезенке и тимусе набор клонов оказывался различным. Только очень немногие клоны выявлялись сразу в нескольких кроветворных органах. И ни один клеточный клон не был представлен во всех кроветворных тканях.

Таким образом, было установлено, что подавляющее большинство клонов являются небольшими, локально расположенными. Отсюда следует, что интенсивность обмена кроветворными клетками между различными участками кроветворной системы существенно меньше, чем думали раньше: кроветворные клетки не находятся в состоянии «постоянной трансплантации», а функционируют локально и выходят в кровь главным образом в виде зрелых клеток.

Видимо, даже кратковременное отделение СКК от ее естественной среды оказывает на нее повреждающее воздействие, которое проявляется, например, в том, что выходящие в кровь СКК имеют пониженную способность восстанавливать численность клеток определенного клона в кроветворной системе.

Главный результат проведенной работы – обнаружение того, что у СКК отсутствует способность к самоподдержанию, самовоспроизведению: они закладываются в эмбриогенезе и расходуются последовательно, образуя короткоживущие, локально расположенные, сменяющие друг друга клеточные клоны, подобно тому, как это происходит с яйцеклетками в яичнике.

С теоретической точки зрения это очень важный результат. Трудно представить себе, что какие-либо соматические клетки действительно имеют неограниченный потенциал размножения. Ведь бессмертие клетки, ее неограниченная способность делиться, сильно повышает вероятность ее превращения в раковую клетку – достаточно только одной “поломки”. Это объясняет, почему они не превращаются в злокачественные клетки с частотой в сотни тысяч раз большей, чем реально наблюдаемая.

Вместе с тем такое устройство кроветворной системы имеет и очевидный биологический смысл. При необходимости резко усилить кроветворение можно гораздо быстрее достичь результата за счет созревания большого числа предшественников, чем при наличии немногих СКК, которым нужно длительное время (3–4 недели) для созревания до стадии клеток-предшественников.

Можно надеяться, что в ближайшие годы удастся выяснить, насколько такая модель кроветворения свойственна организму в нормальном состоянии, т.е. провести исследования без таких воздействий на СКК, как культивирование клеток, введение в них чужеродного гена и трансплантация в облученный организм.

Гемопоэз

Сайт: Образовательный портал МБФ (ВолгГМУ)
Курс: Гематологические исследования
Книга: Гемопоэз
Напечатано:: Гость
Дата: Четверг, 28 Октябрь 2021, 03:29

Оглавление

  • 1. Гемопоэз: понятие, локализация.
  • 2. Гемопоэз: схема
  • 3. Гемопоэз: регуляция

1. Гемопоэз: понятие, локализация.

Гемопоэз — процесс образования форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лейкоцитов (лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).

Он совершается в красном костном мозге, где образуются эритроциты, все зернистые лейкоциты, моноциты, тромбоциты, В-лимфоциты и предшественники Т-лимфоцитов. В тимусе проходит дифференцировка Т-лимфоцитов, в селезенке и лимфатических узлах — дифференцировка В-лимфоцитов и размножение Т-лимфоцитов.

Общей родоначальной клеткой всех клеток крови является полипотентная стволовая клетка крови, которая способна к дифференцировке и может дать начало роста любым форменным элементам крови и способна к длительному самоподдержанию. Каждая стволовая кроветворная клетка при своем делении превращается в две дочерние клетки, одна из которых включается в процесс пролиферации, а вторая идет на продолжение класса полипотентных клеток. Дифференцировка стволовой кроветворной клетки происходит под влиянием гуморальных факторов. В результате развития и дифференцировки разные клетки приобретают морфологические и функциональные особенности.

Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение) — совокупность процессов преобразования стволовых гемопоэтических клеток в разные типы зрелых клеток крови (эритроцитов — эритропоэз, лейкоцитов — лейкопоэз и тромбоцитов — тромбоцитопоэз), обеспечивающих их естественную убыль в организме.

Полипотентные стволовые гемопоэтические клетки находятся в красном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения. ПСГК костного мозга при обычной дифференциации дают начало всем типам зрелых клеток крови — эритроцитам, тромбоцитам, базофилам, эозинофилам, нейтрофилам, моноцитам, В- и Т-лимфоцитам. Для поддержания клеточного состава крови на должном уровне в организме человека ежесуточно образуется в среднем 2,00 • 10 11 эритроцитов, 0,45 • 10 11 нейтрофилов, 0,01 • 10 11 моноцитов, 1,75 • 10 11 тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя в условиях повышенной потребности (адаптация к высокогорью, острая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Высокая пролиферативная активность стволовых гемопоэтических клеток перекрывается физиологической гибелью (апоптозом) их избыточного потомства (в костном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих.

Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2-5) • 10 11 клеток крови, которые замешаются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не прерывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) образуется: эритроцитов — 460 кг, гранулоцитов и моноцитов — 5400 кг, тромбоцитов — 40 кг, лимфоцитов — 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рассматриваются как одни из наиболее митотически активных.

Читайте также  Что подарить главному врачу на день рождения?

Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым в начале XX в. Согласно данной теории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кроветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки способны к длительному самообновлению и в результате дифференциации могут дать начало любому ростку форменных элементов крови и одновременно сохранять их жизнеспособность и свойства.

Стволовые клетки (СК) являются уникальными клетками, способными к самообновлению и дифференцировке не только в клетки крови, но и в клетки других тканей. По происхождению и источнику образования и выделения СК разделяют на три группы: эмбриональные (СК эмбриона и тканей плода); региональные, или соматические (СК взрослого организма); индуцированные (СК, полученные в результате репрограммирования зрелых соматических клеток). По способности к дифференцировке выделяют тоти-, плюри-, мульти- и унипотентные СК. Тотипотентная СК (зигота) воспроизводит все органы эмбриона и структуры, необходимые для его развития (плаценту и пуповину). Плюрипотентная СК может быть источником клеток, производных любого из трех зародышевых листков. Мульти (поли) потентная СК способна образовывать специализированные клетки нескольких типов (например клетки крови, клетки печени). Унипотентная СК в обычных условиях дифференцируется в специализированные клетки определенного типа. Эмбриональные СК являются плюрипотентными, а региональные — полипотентными или унипотентными. Частота встречаемости ПСГК составляет в среднем 1:10 000 клеток в красном костном мозге и 1:100 000 клеток в периферической крови. Плюрипотентные СК могут быть получены в результате репрограммирования соматических клеток различного типа: фибробластов, кератиноцитов, меланоцитов, лейкоцитов, β-клеток поджелудочной железы и другие, с участием факторов транскрипции генов или микроРНК.

Все СК обладают рядом общих свойств. Во-первых, они недифференцированы и не располагают структурными компонентами для выполнения специализированных функций. Во- вторых, они способны к пролиферации с образованием большого числа (десятков и сотен тысяч) клеток. В-третьих, они способны к дифференцировке, т.е. процессу специализации и образованию зрелых клеток (например, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). В-четвертых, они способны к асимметричному делению, когда из каждой СК образуются две дочерние, одна из которых идентична родительской и остается стволовой (свойство самообновления СК), а другая дифференцируется в специализированные клетки. Наконец, в-пятых, СК могут мигрировать в очаги повреждения и дифференцироваться в зрелые формы поврежденных клеток, способствуя регенерации тканей.

Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный — у эмбриона и плода и постнатальный — с момента рождения и до конца жизни. Эмбриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6-недельного возраста оно перемещается в печень, а с 12 — 18-недельного возраста — в селезенку и красный костный мозг. С 10-недельного возраста начинается образование Т-лимфоцитов в тимусе. С момента рождения главным органом гемоцитопоэза постепенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, ребрах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном костном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них миелоидной стволовой клетки, называемой также колониеобразующей единицей гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов, мегакариоцитов (КОЕ-ГЭММ); лимфоидную стволовую клетку. Мислоидная полиолигопотентная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ) может дифференцироваться: в монопотентные коммитированные клетки — предшественницы эритроцитов, называемые также бурстобразующей единицей (БОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ- Мгкц); в полиолигопотентные коммитированные клетки гранулоцитов-моноцитов (КОЕ-ГМ), дифференцирующиеся в монопотентные предшественницы гранулоцитов (базофилы, нейтрофилы, эозинофилы) (КОЕ-Г), и предшественницы моноцитов (КОЕ-М). Лимфоидная стволовая клетка является предшественницей Т- и В- лимфоцитов.

В красном костном мозге из перечисленных колониеобразующих клеток через ряд промежуточных стадий образуются регикулоциты (предшественники эритроцитов), мегакариоциты (от которых «отшнуровываются» тромбоцит!,i), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), моноциты и В-лимфоциты. В тимусе, селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т-лимфоцитов и плазматических клеток из В-лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и их фрагментов.

В красном костном мозге человека гемоцитопоэз может происходить только в условиях нормального гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы, входящие в состав стромы и паренхимы костного мозга. ГИМ формируют Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, адипоциты, эндотелиоциты сосудов микроциркуляторного русла, компоненты экстрацеллюлярного матрикса и нервные волокна. Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворения как с помощью продуцируемых ими цитокинов, факторов роста, так и благодаря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Структуры ГИМ фиксируют стволовые клетки и другие клетки-предшественницы в определенных участках кроветворной ткани, передают им регуляторные сигналы, участвуют в их метаболическом обеспечении.

Гемоцитопоэз контролируется сложными механизмами, которые могут поддерживать его относительно постоянным, ускорять или тормозить, угнетая пролиферацию и дифферен- цировку клеток вплоть до инициирования апоптоза коммитированных клеток-предшественниц и даже отдельных ПСГК.

Раскрыто происхождение кроветворных стволовых клеток

Исследователи из Медицинской Школы Университета в Пенсильвании (University of Pennsylvania School of Medicine) под руководством профессора биологии развития и клеточной биологии Нэнси Спек (Nancy Speck), установили область и точный период времени, в который в эмбрионе мыши формируется основная масса кроветворных клеток костного мозга.


В процессе развития небольшое число эндотелиальных клеток крупных сосудов экспрессирует молекулярный маркер Runx1 (помечены синим красителем), что свидетельствует о развитии в этих областях кластеров кроветворных клеток. Клетки на фотографии находятся в стенке пупочной артерии.

Результаты исследования, опубликованные в январе 2009 года в журнале Nature, проливают свет на основные этапы развития гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток (ГСК) . Поскольку ГСК дают начало всем типам клеток крови, объяснение закономерностей их происхождения может помочь исследователям выяснить, каким образом можно получить ГСК из эмбриональных стволовых клеток для использования их в терапии гематологических заболеваний. До настоящего времени из эмбриональных клеток не удавалось получить ГСК, не применяя генетических манипуляций, которые весьма рискованно использовать в клинической практике.

Более ранние исследования показали, что ГСК образуются из небольшой популяции клеток, выстилающих кровеносные сосуды (эндотелиальных клеток). Однако оставалось неясным, каким образом эндотелиальные клетки дифференцируются в ГСК на ранних этапах эмбрионального развития.

В своих экспериментах исследователи сначала инактивировали ген, кодирующий белок Runx1 в эндотелиальных клетках мышиного эмбриона на самых ранних этапах развития (до 10 суток после оплодотворения). Во время эмбрионального развития некоторые клетки эндотелия продуцируют Runx1, что свидетельствует о развитии в этих областях кластеров гемопоэтических клеток. После выхода из этих кластеров, располагающихся вдоль внутренних стенок крупных сосудов, ГСК оказываются в кровеносном русле и мигрируют в фетальную печень, откуда после рождения отправляются в костный мозг.

Избирательно блокируя способность эндотелиальных клеток экспрессировать runx1 во время эмбрионального развития, исследователи остановили продукцию ГСК, продемонстрировав, что белок Runx1 играет ключевую роль в дифференцировке клеток эндотелия в ГСК.

Затем экспрессия данного гена была остановлена позже – на 11,5 сутки после оплодотворения, то есть в момент, когда большинство новообразованных ГСК отделились от стенок сосудов и мигрировали в фетальную печень. Оказалось, что на этом этапе блокирование Runx1 никак не влияет на формирование ГСК.

Также исследователи показали, что по крайней мере 95% взрослых ГСК и, следовательно, практически все ГСК взрослого организма, развиваются из клеток эндотелия в короткий период времени до рождения. Понимание этого процесса необходимо для дальнейших исследований, направленных на разработку более эффективных методов клеточной терапии болезней системы крови.

NAME] => URL исходной статьи [

Ссылка на публикацию: Cbio

Код вставки на сайт

Раскрыто происхождение кроветворных стволовых клеток

Исследователи из Медицинской Школы Университета в Пенсильвании (University of Pennsylvania School of Medicine) под руководством профессора биологии развития и клеточной биологии Нэнси Спек (Nancy Speck), установили область и точный период времени, в который в эмбрионе мыши формируется основная масса кроветворных клеток костного мозга.


В процессе развития небольшое число эндотелиальных клеток крупных сосудов экспрессирует молекулярный маркер Runx1 (помечены синим красителем), что свидетельствует о развитии в этих областях кластеров кроветворных клеток. Клетки на фотографии находятся в стенке пупочной артерии.

Результаты исследования, опубликованные в январе 2009 года в журнале Nature, проливают свет на основные этапы развития гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток (ГСК) . Поскольку ГСК дают начало всем типам клеток крови, объяснение закономерностей их происхождения может помочь исследователям выяснить, каким образом можно получить ГСК из эмбриональных стволовых клеток для использования их в терапии гематологических заболеваний. До настоящего времени из эмбриональных клеток не удавалось получить ГСК, не применяя генетических манипуляций, которые весьма рискованно использовать в клинической практике.

Более ранние исследования показали, что ГСК образуются из небольшой популяции клеток, выстилающих кровеносные сосуды (эндотелиальных клеток). Однако оставалось неясным, каким образом эндотелиальные клетки дифференцируются в ГСК на ранних этапах эмбрионального развития.

В своих экспериментах исследователи сначала инактивировали ген, кодирующий белок Runx1 в эндотелиальных клетках мышиного эмбриона на самых ранних этапах развития (до 10 суток после оплодотворения). Во время эмбрионального развития некоторые клетки эндотелия продуцируют Runx1, что свидетельствует о развитии в этих областях кластеров гемопоэтических клеток. После выхода из этих кластеров, располагающихся вдоль внутренних стенок крупных сосудов, ГСК оказываются в кровеносном русле и мигрируют в фетальную печень, откуда после рождения отправляются в костный мозг.

Избирательно блокируя способность эндотелиальных клеток экспрессировать runx1 во время эмбрионального развития, исследователи остановили продукцию ГСК, продемонстрировав, что белок Runx1 играет ключевую роль в дифференцировке клеток эндотелия в ГСК.

Затем экспрессия данного гена была остановлена позже – на 11,5 сутки после оплодотворения, то есть в момент, когда большинство новообразованных ГСК отделились от стенок сосудов и мигрировали в фетальную печень. Оказалось, что на этом этапе блокирование Runx1 никак не влияет на формирование ГСК.

Также исследователи показали, что по крайней мере 95% взрослых ГСК и, следовательно, практически все ГСК взрослого организма, развиваются из клеток эндотелия в короткий период времени до рождения. Понимание этого процесса необходимо для дальнейших исследований, направленных на разработку более эффективных методов клеточной терапии болезней системы крови.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: