\

Рецепторная теория действия лекарств

Рецепторная теория действия лекарств

Основным вопросом при применении любого лекарства является следующий: как оно действует в организме. За последние годы накоплено очень много данных, которые дают возможность понять химическую природу первичного фармакологического действия, представляющего стартовый момент для целой цепи других химических и физико-химических процессов в «активированной» первичным взаимодействием лекарства и рецептора биологической системе, которые, в конечном счете, приводят к выражающемуся различным способом на разных уровнях биологических систем фармакологическому эффекту. Взаимодействие лекарственного вещества с живым субстратом можно выяснить, лишь поняв характер первичного фармакологического действия, происходящего на молекулярном уровне. Благодаря бурному развитию научно-технической революции, в частности медико-биологических наук и особенно фармакологии, в последние годы были созданы реальные предпосылки для понимания первичной фармакологической реакции, т. е. процессов, происходящих между молекулами поступившего в организм лекарства и биологическим субстратом. Обособившийся в последние годы раздел фармакологии, молекулярная фармакология, дает возможность выяснить сложные процессы, совершаемые при взаимодействии лекарства с рецепторами живого субстрата. Таким образом, обособилась рецепторная теория о действии лекарств. Здесь же необходимо сказать, что биологические эффекты огромного большинства лекарств являются результатом первичного физико-химического взаимодействия между молекулой фармакологического агента (лекарства) и специфическими молекулярными комплексами, молекулами или частицами молекул биологической системы. Такие молекулярные структуры биологической системы названы рецепторами фармакологического вещества для данного специфического эффекта.

Концепция о рецепторах ведет свое начало от двух весьма различных направлений исследования, проводимых в первые годы 20-го века. Paul Ehrlich предложил концепцию о стерео-специфическом приспособлении между антителами и антигенными субстанциями, подобно ключа к замку, чтобы объяснить высокую степень специфичности антител. Он допускает существование специфических «боковых цепей» в протоплазме уникальной химической и стерической структуры. Впоследствии он распространил эту концепцию и на область химиотерапии, с целью объяснить взаимодействие между синтетическими органическими соединениями и протозойными паразитами. Ehrlich предложил, что все клетки имеют «боковые цепи», которые существенно важны для их жизненных процессов, но состав и форма их различны в разных видах клеток. По этой причине химиотерапевтики могут связываться специфически с «боковыми цепями» паразита, тогда как в то же самое время они почти не в состоянии взаимодействовать с «боковыми цепями» тканей гостеприимника. Эти, гипотетические «боковые цепи» протоплазмы, которые, но мнению Ehrlich, имеют характер сульфгидрильных аминогрупп и тому подобным, с которыми, как он предполагал, вступают во взаимодействие химиотерапевтические лекарства, были названы им рецептора м и.

Приблизительно в то же время J. N. Langley установил, что, если перерезать моторный нерв и оставить его дегенерировать, все еще можно химически стимулировать мышцу никотином, вводимым в ту область, где заканчивался нерв. Введенное кураре блокирует действие никотина, однако и при наличии такой блокады, вызванной кураре, независимо от того иннервирована или денервирована мышца, непосредственное раздражение электричеством мышечных волокон вызывает ее сокращение. Эти наблюдения можно понять, только если согласиться, что как никотин, так и кураре оказывают влияние на субстрат, не являющийся ни мышцей, ни нервом. Когда с этим субстратом взаимодействует никотин, то по какому-то пути возникает мышечная контракция. При связи кураре с этим субстратом не наступает сократительная реакция, но вместе с тем предотвращается взаимодействие с никотином. Этому гипотетическому специализированному субстрату Langley дал название рецептивной субстанции. Своими работами Ehrlich и Langley дали новое направление будущему развитию фармакологии. Действие лекарств предстояло изучать в аспекте физико-химических взаимодействий лекарственных молекул, имеющих определенные места действия. Догматическое утверждение Эр лиха о том, что лекарства не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами, оспариваемая в его время, сегодня кажется банальной истиной.

Понятие рецептор, каким бы общим и неполным оно ни было, абсолютно необходимо на этом этапе наших знаний, когда нужно понять действие лекарственных веществ на молекулярном уровне.

Взаимодействие между лекарством и рецептором следует рассматривать как взаимное формирование молекул лекарства и рецептора, при котором наступают различные изменения в этих молекулах:

1. Изменения в конформации и распределении зарядов молекул лекарства, которые делают его молекулу еще более реактивной. Это вызывает химическое изменение и лекарство метаболизируется.

2. Изменения в конформации и распределении зарядов рецептора, приводящих к его активированию, дающих начало ряду физико-химических реакций и в конечном счете приводящих к соответствующему лекарственному эффекту.

3. Возможно, что никаких существенных изменений ни в лекарственной молекуле, ни в рецепторе не наступает. Следовательно, отсутствует какое-либо действие. Соответствующие рецепторы являются индифферентными местами связи, и поэтому их называют еще и «тихими рецепторами». В последнее время выяснили, что «тихие рецепторы» имеют существенное значение для действия лекарственных веществ. Они способствуют более «мягкому» действию лекарств в организме, связывая очень большое количество лекарственных молекул и затем медленно освобождая их в активной форме.

Для того чтобы данное лекарство могло оказать свой эффект на организм, его молекулы должны проявить специальный аффинитет к определенным молекулам организма, т. е. к определенным рецепторам. Непосредственная биологическая среда, в которой расположен рецептор и которой опосредуются все влияния организма на рецептор, так называемая биофаза, имеет исключительное значение для взаимодействия между фармакологическим веществом и рецептором и для характера стимула, зарождающегося в рецепторе.

С момента применения лекарства до возникновения соответствующего фармакологического эффекта в организме происходит ряд процессов, которые схематически можно представить следующим образом:

1. Применение лекарства приводит к созданию определенной концентрации в так наз. биофазе, т. е. в непосредственном соседстве с рецепторами или, говоря точнее, в том секторе системы, где осуществляется взаимодействие с рецепторами. Эта концентрация зависит от дозы лекарства, а также и от ряда других факторов, как: способ введения лекарства, расположение рецепторов в организме, количества «тихих» рецепторов для этого лекарства, поверхностное напряжение, соотношение между диссоциированными и недиссоциированными молекулами при наличном РН. Значение имеют и последствия биотрансформации лекарства, в одних случаях приводящие к биоактивированию (когда продукт метаболизма более активен, чем само лекарство), или, очень часто, к инактивированию.

2. Присутствие фармакологического вещества в биофазе приводит к взаимодействию его молекул с рецепторами и тем самым к изменениям на уровне самого рецептора. Степень этих изменений зависит от концентрации лекарства в биофазе и от его аффинитета и присущей активности. Результатом взаимодействия между лекарством и рецептором является формирование так называемого стимула.

3. Наконец, стимул приводит к выраженному фармакологическому эффекту. Здесь важно, какое явление принято считать «эффектом»; в случае спазмогенного действия, например, «эффектом» может быть мышечная контракция и т. д. Ввиду того, что в целостном организме факторы, от которых зависит эффект, непрерывно изменяются, то и сам эффект непостоянен. По этой причине в молекулярной фармакологии пронят свои опыты преимущественно на изолированных органах, где условия можно унифицировать.

Выше было сказано, что существенное значение, для того, чтобы данное лекарственное вещество вступило во взаимодействие с определенным рецептором, имеет его аффинитет к соответствующему рецептору. В этом случае взаимодействие лекарства с рецептором подчиняется закону действия масс. Для лекарственных веществ, возбуждающих рецептор, т.е. для так называемых агонистов, существенное значение имеет их «присущая (внутренняя) активность (intrinsic activity),» т. е. их способность вызывать эффект после связывания с соответствующим рецептором, следовательно, прежде всего необходимо, чтобы данное лекарство проявило определенный аффинитет к данному рецептору, а затем чтобы оно обладало и внутренней активностью, чтобы вызвать определенный стимул и, в конечном счете, — лекарственный эффект.

Описанные выше теоретические положения легли в основу теории Ariens (Occupation theory), согласно которой, до тех пор пока какое-либо стимулирующее лекарство связано с его рецептором, возбуждение продолжается с интенсивностью, обусловленной присущей ему активностью.

Stephenson предложил вариант рецепторной теории, основываясь на том, что максимальная реакция может быть вызвана и тогда, когда только часть имеющихся рецепторов оккупирована агонистом, из чего следует, что в нормальных условиях всегда налицо обильное количество «резервных рецепторов». Он создал термин «agonist efficacy», выражающий свойство лекарства вызывать сильный стимул только при частичном ангажировании соответствующих рецепторов.

Вторая основная теория относительно взаимодействия между фармакологическим агентом и рецептором, созданная английским фармакологом Paton, выдвигает в качестве главного критерия темп (Rate), которым осуществляется взаимодействие между лекарственными молекулами и рецепторами (Rate theory). Согласно этой теории, возбуждение следует отдавать не за счет связывания рецепторов молекулами лекарственного вещества, а за счет самого процесса этого связывания. Величина реакции на лекарство пропорциональна темпу взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами. При этой теории понятия агонисты и антагонисты сохраняются, только их различие определяется величинами константы темпа диссоциации. Чем больше эта константа, тем более сильным агонистом является вещество и, наоборот, — чем ниже она, тем более сильными антагонистами оказываются вещества.

Экспериментальные исследования и клинический опыт все более убедительно доказывают, что лекарства очень редко проявляют строгую избирательность взаимодействия с определенным видом рецепторов. Весьма часто наблюдается, что определенный вид рецепторов в сущности взаимодействует с широкой гаммой биологически активных лекарственных веществ, среди которых нередко нельзя установить никакой близости в их основной фармакологической и химической характеристике. Вряд ли существует лекарство, обладающее только одним единственным эффектом. Примеров в этом отношении можно привести много. Так, некоторые производные фенотиазина вступают во взаимодействие и с адрено-, и с холинорецепторами, ипрониазид и другие МАО-ингибиторы блокируют также и освобождение норадреналина из адренергических волокон, чем обусловливается их эффект при гипертонии и т. д.

Нашими исследованиями центрофеноксина установлено, что это лекарство обладает очень разнообразной фармакодинамией. Оно, по-видимому, вступает во взаимодействие как с альфа- и бета-адренорецепторами, так и с холинорецепторами, вследствие чего его можно считать своеобразным регулятором реактивности организма.

Известно, что в организме имеется большое разнообразие серотониновых рецепторов: Д-серотониновые рецепторы (блокируются дибензиллином и гидрированными алкалоидами спорыньи), находящиеся в гладких мышцах; М-серотониновые рецепторы (блокируются морфином) находятся в нервных элементах и Т-серотониновые рецепторы (блокируются типидолом) лежат в основе коронарного рефлекса и рефлекса Бецольда-Яриша. Ряд данных литературы, как и собственные исследования показали, что серотониновые рецепторы блокируются многими веществами, принадлежащими к разным фармакологическим группам; это дает основание допустить, что серотонин реагирует не только с одним или двумя строго специфическими рецепторами, а с целым «созвездием» рецепторов, с настоящей рецепторной констелляцией. Наряду с этим предположением о существовании «серотониновой рецепторной констелляции», реагирующей с таким многообразием лекарственных веществ, можно было бы учитывать и, так сказать, «мультипотентность» единого серотонинового рецептора. С другой стороны, нужно подчеркнуть, что имеется очень много «полирецепторно действующих» фармакологических веществ.

В заключение, с полным основанием можно предполагать, что конкретный эффект взаимодействия данного, включительно и избирательно действующего, фармакологического агента с рецепторами в значительной степени определяется динамически изменяющимися в ходе метаболитных процессов соотношениями между элементами одной или нескольких рецепторных констелляций. Это, может быть, лежит в основе индивидуальных особенностей фармакологических действий и эффектов.

Теории взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.

Впервые теория взаимодействия вещества и рецепторов была разработана A.J. Clark в 1926-1937 гг. Она получила название классической оккупационной теории. Ее основные положения включают:

Взаимодействие вещества и рецептора аналогично взаимодействию двух химических веществ путем абсорбции свободного вещества (лиганд) на поверхности фиксированной молекулы (рецептор) и описывается зависимостью Langmuir, которая была предложена в 1917 г.

Имеется прямая пропорциональная зависмость между числом занятых рецепторов и ответом ткани: чем больше рецепторов занято, тем больше ответ ткани.

Каждая молекула рецептора при взаимодействии с лигандом изменяет свою конформацию и передает сигнал на эффектор. При диссоциации лиганда от рецептора он вновь переходит в состояние покоя.

Однако, оккупационная теория не могла объяснить действие антагонистов на рецепторы – почему при связывании с лигандом-антагонистом рецепторы не переходят в активное состояние? Кроме того, нельзя было объяснить почему некоторые агонисты при активации всех рецепторов не способны вызвать максимальный эффект.

Чтобы решить эти противоречия в 1954 г E.J. Ariens ввел поправки в теорию A.J. Clark и предложил характеризовать каждый лиганд как по аффинности (сродству к рецептору), так и по его внутренней активности, о которой уже упоминалось выше. Однако, поправки E.J. Ariens не могла решить всех противоречий: не была ясна природа внутренней активности – почему один лиганд рецептор активирует полностью, а другой лишь на 40%. Что определяет меру внутренней активности? В 1956 г R.B. Stephenson обнаружил еще одно противоречие в теории A.J. Clark: он показал, что между числом занятых рецепторов и ответом ткани может быть непропорциональная зависимость – некоторые лиганды могут вызывать полный ответ, активируя менее 100% рецепторов.

Читайте также  Кровь и ее элементы

Для того, чтобы решить эти противоречия в 1961 г. W.D. Paton предложил теорию скорости взаимодействия. Согласно этой теории характер действия веществ на рецепторы определяется скоростью ассоциации и диссоциации вещества от рецептора. Согласно теории W.D. Paton агонисты – это вещества, которые имеют высокую скорость ассоциации и диссоциации от рецептора. Чем выше эта скорость, тем более активен агонист, тем меньше молекул рецептора ему требуется занять, чтобы вызвать максимальный ответ. Антагонисты – это вещества, которые связываются с рецептором, но крайне медленно освобождают его. Таким образом, сила антагониста будет пропорциональна числу занятых рецепторов, как и в теории A.J. Clark.

Иногда, очень образно, теорию A.J. Clark сравнивают с игрой на органе – музыка извлекается лишь в тот момент, когда пальцы музыканта нажимают на клавиши органа. Если клавишу отпустить звучание тотчас же исчезает. Теорию W.D. Paton сравнивают с игрой на рояле – звучание инструмента сохраняется и после того, как палец музыканта уже нанес удар по клавише. Чем быстрее двигаются пальцы пианиста, тем мощнее мелодия и звучание инструмента. К сожалению, теория W.D. Paton не смогла решить всех противоречий. Вскоре после ее создания были обнаружены агонисты с медленной кинетикой связывания и натагонисты с быстрой кинетикой диссоциации.

В 1967 г. A.T. Karlin создает аллостерическую теорию рецепции. Согласно этой теории рецептор находится в двух состояниях: активном и неактивном, причем между состояниями существует динамический переход: RiRa. Если вещество взаимодействует преимущественно с активной формой рецептора и стабилизирует его в этом состоянии, то оно является агонистом, если вещество взаимодействует с неактивной формой рецептора – это антагонист. Однако, в теории A.T. Karlin вскоре был обнаружен изъян – установили, что агонисты способны вытеснять антагонисты из связи с рецепторами, т.е. они заведомо способны связываться и с неактивной формой рецептора.

В 1979-1982 гг. E.J. Ariens предложил объединить все теории рецепции. Согласно этой теории при взаимодействии лиганда с рецептором образуется неактивный комплекс лиганд-рецептор (LR), который может обратимо переходить в активированное состояние (LR*). При этом скорость активации комплекса с агонистом значительно выше, чем скорость активации комплекса с антагонистом. Биологический ответ ткани при этом пропорционален не числу связанных рецепторов, а числу активных комплексов. Таким образом, E.J. Ariens предложил систему перехода: L+RLRLR*L+R*L+R. Решением этой системы переходов служит совокупность дифференциальных уравнений: . До настоящего времени нет достаточно убедительных экспериментальных данных, которые смогли бы подтвердить или опровергнуть данную теорию.

Виды рецепторов фармакологических препаратов

Содержание

  • 1 Типы рецепторов
  • 2 Рецепторы фармакологических препаратов
  • 3 Рецепторы, связанные с ферментами
  • 4 Читайте также

Типы рецепторов [ править | править код ]

Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.

Рецепторы — это макромолекулы, которые способны присоединять биологически активные вещества-переносчики, в результате чего происходит изменение клеточной функции. Рецепторы различаются по строению и типу передачи сигнала (трансдукция сигнала).

Рецепторы, связанные с G-белком (А), состоят из аминокислотной цепи, которая многократно пронизывает мембрану в форме а-спиралей. Вне мембраны рецепторы связаны с остатками сахара (гликозилированы). Предполагают, что семь трансмембранных доменов расположены по кругу, а в центре находится углубление со специальными участками связывания переносчика. Присоединение переносчика или схожего агониста приводит к изменению конформации рецепторных белков, благодаря чему открывается доступ к G-белку (гуанин-нуклеотид-связывающий белок). G-Белок расположен на внутренней стороне мембраны и состоит из трех субъединиц: а, β и у. Разные G-белки отличаются строением а-субъединиц. Контакт с рецептором приводит к активации G-белка, что в свою очередь влияет на другие белки (ферменты, ионные каналы). Очень многие вещества-переносчики действуют через рецепторы, связанные с G-белком.

Примером лиганд-зависимого ионного канала (Б) является никотиновый холинорецептор мотонейрона. Рецепторный комплекс состоит из пяти субъединиц; каждая содержит по четыре трансмембранных домена. Одновременное присоединение двух молекул ацетилхолина (ACh) к обеим а-субъединицам приводит к открытию ионных каналов для входа Na+ (и выхода К+), деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия. N-Xoлинорецепторы ганглиев состоят только из а- и β-субъединиц (а2рз). Часть ГАМ К-рецепторов (лигандом для которых является у-аминомасляная кислота) также относится к этому типу рецепторов: ГАМКд-рецептор содержит один хлорный канал (и, кроме того, участок связывания бензодиазепина).

К лиганд-зависимым ферментам (В) относится инсулиновый рецептор, который представляет собой каталитический рецептор. Если инсулин присоединяется к внеклеточному центру связывания, то во внутриклеточной части «включается» тирозинки-назная активность. Фосфорилирование белков приводит к изменениям функции клетки. Рецепторы гормонов роста тоже относятся к каталитическому типу.

Рецепторы, регулирующие синтез белка (Г), характерны для стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы. Рецепторные белки расположены в цитозоле клетки (например, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, гестагены) или в ядре (например, экстрогены, гормоны щитовидной железы). После присоединения переносчика высвобождается скрытый домен рецепторного белка и становится возможным присоединение нуклеотидов к цепи ДНК и транскрипция определенных генов. Комплекс лиганд-рецептор является регулятором транскрипции, которая чаще всего активируется, реже блокируется.

Гормонорецепторный комплекс в виде димеров взаимодействует с ДНК. Димеры могут состоять из двух идентичных гормонорецепторных комплексов (гомодимеры, например у гормонов надпочечников или половых гормонов). Комплекс гормона щитовидной железы с рецептором образует гетеродимер с комплексом цис-ретиноевой кислоты и рецептора.

Рецепторы фармакологических препаратов [ править | править код ]

Рецепторная теория действия лекарств начала развитие с конца XIX в., когда П. Эрилих выдвинул концепцию о лекарстве как «волшебной пуле», направленной на «поражаемый рецептор». Многие годы рецепторы характеризовали по эффектам различных эндо- и экзогенных соединений, названия которых определяли номенклатуру рецепторов.

Прямая идентификация рецепторов лекарств, гормонов, нейромедиаторов стала возможной в 60-х годах XX в. благодаря разработке методов радиолигандного анализа. Более глубокое понимание структуры и функции рецепторов в последние два десятилетия достигнуто на основе молекулярно-генетических исследований. Большинство рецепторов выделено, определена их аминокислотная последовательность, клонированы сотни кодирующих рецепторы генов.

Большинство современных исследователей отличают рецепторное связывание от неспецифического, прежде всего, поскольку последнее не ведет к специфическому эффекту.

Не все лекарства влияют на рецепторы, имеющие эндогенные лиганды: фармакологическое действие может опосредоваться ферментами, небелковыми элементами — липидами, изменением содержания ионов и состава воды, другими процессами.

Взаимодействие лекарственных средств со специфическими рецепторами обеспечивается различными типами химических связей. Иногда имеет место ковалентное связывание, однако для фармакологических препаратов характерно обратимое связывание за счет комбинации электростатического взаимодействия, водородных связей, ван-дер-ваальсовых связей при высокой комплементарности лиганда к рецептору. Рецептор также должен быть стереоселективен в отношении оптических изомеров лекарств.

Сигнальные механизмы. На сегодняшний день выделяют четыре основных механизма, по которым экстраклеточный лиганд регулирует внутриклеточные процессы. Молекулярные основы сигнальных систем трансдукции значительно различаются.

Первой, наиболее сложной, является рецепторная система, связанная с G-белками. Она состоит из трансмембранного рецептора, к которому лиганд присоединяется на поверхности клетки, этот рецептор сопрягается с расположенным на внутренней поверхности мембраны гуаниннуклеотидсвязывающим белком (G-белком). Этот белок в свою очередь регулирует эффекторный фермент, генерирующий внутриклеточный вторичный мессенджер.

Второй тип рецепторной системы — рецепторы, связанные с тирозинкиназой и гуанилилциклазой. Они состоят из трансмембранных рецепторов, в которых внутриклеточная часть обладает ферментативной активностью, аллостерически регулируемой лигандным связыванием на внешнем по отношению к мембране участке рецептора.

Третий тип — более простая система рецептора, это регулируемый лигандом трансмембранный ионный канал. Его открытое состояние определяется прямым связыванием лиганда с экстраклеточным участком каналообразующих белков.

Четвертый тип — характерен для жирорастворимых лигандов. В этом случае проникший через мембрану лиганд связывается с внутриклеточным рецептором, далее этот комплекс присоединяется к специфическому участку ДНК в ядре и регулирует транскрипцию.

Для понимания фармакогенетического значения лиганд-рецепторного взаимодействия механизмы трансдукции следует рассмотреть более подробно.

Рецепторы, связанные с ферментами [ править | править код ]

Гуанилатциклазные рецепторы. Известен только один класс таких рецепторов для семейства пептидных гормонов, называемых предсердными натрийуретическими пептидами (atrial natriuretic peptides, ANP). Они секретируются мышечными клетками в ответ на повышение артериального давления и связываются с рецепторами в почках, где индуцируют увеличение экскреции натрия и воды, и в гладких мышцах сосудов, вызывая их релаксацию. ANP-рецептор является одиночным полипептидом, содержащим экстрацеллюлярный ANP-связывающий домен, одиночный трансмембранный домен и внутриклеточный каталитический домен с гуанилатциклазой. Активация рецептора ведет к увеличению продукции цГМФ, который в свою очередь активирует серин-треонинкиназы, цГМФ-зависимую протеинкиназу (протеинкиназу G). Белки-мишени для протеинкиназы G и сигнальные каскады, ведущие к ответу на AN Р, недостаточно изучены.

Ионные каналы, контролируемые лигандным связыванием. Синаптические нейромедиаторы связываются с группой рецепторов на постсинаптических мембранах, известных как лиганд-контролируемые ионные каналы. Среди них ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота, глицин, глутамат. Лигандконтролируемые ионные каналы — важнейшая мишень для действия лекарственных средств, особенно психотропных. Различные ионные каналы сходны по структуре, они состоят из нескольких субъединиц, формирующих в мембране ионный канал. Каждая субъединица канала — полипептид, содержащий четыре перекрывающих мембрану домена. В то же время для них характерна специфичность связывания нейромедиаторов и селективность транспорта ионов.

В данном классе наиболее полно охарактеризован Н-ацетилхолиновый рецептор. Этот ионный канал состоит из 5 субъединиц (2а, 5, Цу), которые совместно формируют пору, проходящую через плазматическую мембрану. Закрытая позиция двух а-субъединиц внутри мембраны формирует «ворота», препятствующие прохождению ионов через канал. Ацетилхолин, присоединяясь к экстрацеллюлярным участкам двух а-субъединиц, вызывает в них конформационные изменения, ведущие к открытию канала для ионов, особенно для Na+, которые соответственно химическому градиенту идут внутрь клетки.

Рецепторная теория действия лекарств

РЕЦЕПТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

За последние годы накоплено множество данных [37], которые позволяют понять химическую природу первичного фармакологического действия (процессов, происходящих между молекулами поступившего в организм лекарства и биологическим субстратом), представляющего собой стартовый момент для целого ряда других химических и физико-химических процессов в «активированной» первичным взаимодействием лекарства и рецептора биологической системе. То, как лекарственное вещество взаимодействует с живым субстратом, можно выяснить, лишь поняв характер первичного фармакологического действия, происходящего на молекулярном уровне. Благодаря бурному развитию медико-биологических наук, и в особенности фармакологии, были созданы реальные предпосылки для понимания первичной фармакологической реакции. Обособившаяся не так давно в отдельный раздел фармакологии молекулярная фармакология изучает сложные процессы, происходящие при взаимодействии лекарства с биологическими субстратами. С целью объяснения ре-цепторных механизмов действия лекарств была создана ре-цепторная теория.

Необходимо отметить, что биологические эффекты подавляющего большинства лекарств являются результатом первичного физико-химического взаимодействия между молекулой фармакологического агента (лекарства) и специфическими молекулярными комплексами, молекулами или частицами молекул биологической системы. Такие молекулярные структуры биологической системы называются рецепторами фармакологического вещества для данного специфического эффекта.

Понятие о рецепторах было введено в начале XX в. почти одновременно в двух весьма различных областях исследования [138]. Выдающийся немецкий исследователь Пауль Эрлих (Paul Ehrlich, 1854-1915), основатель химиотерапии, создал концепцию о стереоспецифическом приспособлении между антителами и антигенными субстанциями, взаимодействующих «подобно ключу и замку», для того чтобы объяснить высокую степень специфичности антител. Впоследствии он распространил эту концепцию на область химиотерапии с целью объяснить взаимодействие между синтетическими органическими соединениями и протозойными паразитами. Эрлих предположил, что все клетки имеют «боковые цепи», существенно важные для их жизнедеятельности, но состав и форма этих «цепей» отличаются в разных видах клеток, что допускает существование специфических «боковых цепей» в протоплазме уникальной химической и стерической структуры. По этой причине химио-терапевтические средства могут специфически связываться с «боковыми цепями» паразита, однако в то же самое время они почти не в состоянии взаимодействовать с «боковыми цепями» клеток организма хозяина. Эти гипотетические «боковые цепи» протоплазмы, которые, по мнению Эрлиха, имеют характер сульфгидрильных или аминогрупп и тому подобных, и с которыми, как он предполагал, вступают во взаимодействие химио-терапевтические лекарства, были названы им рецепторами.

Читайте также  календарь совместимости (график отношений)

Приблизительно в то же время английский физиолог Джон Ленгли (J. N. Langley, 1852-1925) установил, что если перерезать моторный нерв и оставить его дегенерировать, то еще имеется возможность химически стимулировать мышцу никотином, вводимым в ту область, где заканчивался нерв [138]. Введенное кураре блокирует действие никотина, однако и при наличии блокады, причем независимо от того, иннервирова-на или денервирована мышца, раздражение мышечных волокон электричеством вызывает ее сокращение. Эти наблюдения становятся понятны, только если согласиться, что как никотин, так и кураре оказывают влияние на субстрат, не являющийся ни мышцей, ни нервом. Когда с этим субстратом взаимодействует никотин, по некоему проводящему пути возникает мышечная контракция. Если же кураре связывается с этим субстратом, сократительная реакция не наступает, однако предотвращается его взаимодействие с никотином. Этому гипотетическому специализированному субстрату Ленгли дал название рецептивной субстанции. Своими работами Эрлих и Ленгли придали новое направление будущему развитию фармакологии. Действие лекарств предлагалось изучать в аспекте физико-химических взаимодействий лекарственных молекул, которым присущи определенные места действия. Утверждение Эрлиха о том, что лекарства не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами, оспариваемое в его время, сегодня выглядит банальной истиной.

Понятие рецептора, каким бы общим и неполным оно ни было, абсолютно необходимо на современном этапе наших знаний для понимания действия лекарственных веществ на молекулярном уровне [129].

Взаимодействие между лекарством и рецептором следует рассматривать как взаимодействие между молекулами лекарства и рецепторами, в ходе которого наступают различные изменения в этих молекулах [128].

1. Изменения в конформации и распределении зарядов молекул лекарства, которые делают его молекулу более реактивной. Они вызывают химические изменения препарата, и лекарство метаболизируется.

2. Изменения в конформации и распределении зарядов рецептора, приводящие к его активированию, которые дают начало ряду физико-химических реакций и, в конечном счете, вызывают соответствующий лекарственный эффект.

3. Если никаких существенных изменений ни в лекарственной молекуле, ни в рецепторе не наступает (а следовательно, отсутствует какое-либо действие), то соответствующие рецепторы выступают индифферентными местами связи и поэтому их называют еще «тихими рецепторами». В последнее время выяснили, что «тихие рецепторы» имеют существенное значение для действия лекарственных веществ. Они способствуют более мягкому действию лекарств на организм, связывая очень большое количество лекарственных молекул и затем медленно освобождая их в активной форме.

Для того чтобы какое-либо лекарство могло оказать эффективное воздействие на организм, его молекулы должны проявить специальный аффинитет (сродство) к определенным молекулам организма, т. е. к определенным рецепторам. Биологическая среда в месте расположения рецептора, так называемая биофаза, опосредует все влияния организма на рецептор и имеет исключительное значение для взаимодействия между фармакологическим веществом и рецептором, а также для характера стимула, зарождающегося в рецепторе.

С момента применения лекарства до возникновения соответствующего фармакологического эффекта в организме происходит ряд процессов, которые можно схематически представить следующим образом [43, 63, 64, 65].

1. Попадание лекарства в организм приводит к созданию определенной концентрации в биофазе, т. е. в непосредственном соседстве с рецепторами или, говоря точнее, в том участке биологической системы, где осуществляется взаимодействие с рецепторами. Эта концентрация зависит от дозы лекарства, а также и от ряда других факторов: способа введения лекарства, расположения рецепторов в организме, количества «тихих» рецепторов для данного лекарства, поверхностного напряжения, соотношения между диссоциированными и недис-социированными молекулами при определенном рН. Значение имеют и последствия биотрансформации лекарства, в одних случаях приводящие к биоактивированию (когда продукт метаболизма более активен, чем само лекарство) или, гораздо чаще, к инактивированию.

2. Присутствие фармакологического вещества в биофазе приводит к взаимодействию его молекул с рецепторами и, тем самым, к изменениям на уровне самого рецептора. Степень этих изменений зависит от концентрации лекарства в биофазе, от его сродства к рецептору, а также от присущей препарату активности. Результатом взаимодействия между лекарством и рецептором является формирование определенного стимула (выброса медиатора, изменения градиента концентрации ионов Na+, К+ и других электролитов, распределенных по обе стороны мембраны клетки и т. п.).

3. И наконец, стимул приводит к выраженному фармакологическому эффекту. Ввиду того что в целостном организме факторы, от которых зависит данный эффект, непрерывно изменяются, сам он тоже непостоянен. По этой причине в молекулярной фармакологии опыты проводят преимущественно на изолированных органах или культурах тканей, где есть возможность унифицировать условия.

Существенное значение для вступления какого-либо лекарственного вещества во взаимодействие с определенным рецептором имеет его аффинитет к соответствующему рецептору.

В этом случае взаимодействие лекарства с рецептором подчиняется закону действия масс. Для лекарственных веществ, возбуждающих рецептор, т. е. для агонистов, также важна способность вызывать специфический эффект после связывания с соответствующим рецептором. Следовательно, необходимо, чтобы некоторое лекарство проявило определенное сродство к данному рецептору, а также чтобы оно обладало специфичностью (внутренней активностью) для формирования необходимого стимула и, в конечном счете, появления лекарственного эффекта.

Описанные выше положения легли в основу теории, согласно которой до тех пор, пока какое-либо стимулирующее лекарство связано с соответствующим рецептором, возбуждение продолжает передаваться с интенсивностью, степень которой обусловлена присущей ему активностью. Кроме того, был предложен вариант рецепторной теории [150], основанной на том, что максимальная реакция может быть вызвана и тогда, когда только часть имеющихся рецепторов занята агонистом, из чего следует, что в нормальных условиях всегда присутствует обильное количество «резервных рецепторов». Было раскрыто свойство лекарства вызывать сильный стимул только при частичном взаимодействии с соответствующими рецепторами.

Вторая основная теория относительно взаимодействия между фармакологическим агентом и рецептором [145, 146] выдвигает в качестве главного критерия скорость осуществления взаимодействия между лекарственными молекулами и рецепторами (rate theory). Согласно этой теории, возбуждение возникает не за счет связывания рецепторов с молекулами лекарственного вещества, а за счет энергии самого процесса связывания. Уровень реакции на лекарство пропорционален темпу взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами. При использовании этой теории понятия агонистов и антагонистов сохраняются, только их различие определяется величинами константы (скорости) диссоциации. Чем больше эта константа, тем более сильным агонистом является вещество, и наоборот, — чем она ниже, тем более сильными антагонистами оказываются вещества.

Экспериментальные исследования и клинический опыт все с большей убедительностью доказывают, что лекарства очень редко проявляют строгую избирательность взаимодействия с определенным видом рецепторов. Весьма часто наблюдается, что определенный вид рецепторов, в сущности, взаимодействует с широкой гаммой биологически активных лекарственных веществ, среди которых нередко нельзя установить никакой близости в их основной фармакологической и химической характеристике [130, 131]. Вряд ли существует лекарство, обладающее только одним-единственным эффектом. Примеров такого рода можно привести много. Так, некоторые производные фенотиазина вступают во взаимодействие как с адрено-, так и с холинорецепторами; ипрониазид и другие ингибиторы моно-аминооксидазы (МАО) блокируют освобождение норадреналина из адренергических волокон, чем объясняется их эффект при гипертонии и т. д. Мало того, некоторые препараты обладают прямо противоположными фармакологическими эффектами. Общеизвестный классический пример — опий, в состав которого входят спазмолитик (папаверин) и алкалоид спастического действия (морфин). Другой пример разнонаправленного действия одного вещества — это четвертичные аммониевые основания, которые являются обратимыми ингибиторами холин-эстераз и блокаторами холинорецепторов [57]. В частности, атропин широко известен и используется в практике как классический холинолитик, однако в тени остается его отчасти анти-холинэстеразное действие, за счет которого препарат может обладать неким холиномиметическим эффектом (который, правда, скрадывается основным действием атропина); аналогичный эффект имеется и у нейролептиков фенотиазинового ряда (например, у аминазина) [57, 70].

Известно, что в организме наблюдается большое разнообразие серотониновых рецепторов: Д-серотониновые рецепторы, расположенные в гладких мышцах (блокируются феноксибен-замином и гидрированными алкалоидами спорыньи); М-серо-тониновые рецепторы (блокируются морфином), находящиеся в нервных элементах [129, 130], и Т-серотониновые рецепторы (блокируются типиндолом), в ответ на раздражение которых возникает коронарный рефлекс [48,133]. Ряд исследователей [48, 130, 131] показали, что серотониновые рецепторы блокируются многими веществами, принадлежащими к разным фармакологическим группам. Это позволяет допустить, что се-ротонин реагирует не только с одним или двумя строго специфическими рецепторами, а с целой группой рецепторов, с настоящей рецепторной ассоциацией. Наряду с предположением о существовании «серотониновой рецепторной ассоциации», способной вступать в реакцию с множеством различных лекарственных веществ, следует учитывать и, так сказать, «мульти-потентность» единого серотонинового рецептора. Вместе с тем нужно подчеркнуть, что имеется очень много «полирецептор-но действующих» фармакологических веществ [67, 114, 126].

Таким образом, имеются все основания полагать, что эффект взаимодействия определенного, избирательно действующего фармакологического агента и рецепторов в значительной степени определяется соотношениями между элементами одной или нескольких рецепторных ассоциаций, динамически изменяющимися в ходе метаболических процессов. Это может послужить основой для возникновения индивидуальных особенностей фармакологических действий и эффектов.

33. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).

Рецепторы – молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с ЛС и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.

Концепция рецепторов в фармакологии:

1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС

2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС

3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов

Концепция рецепторов — основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.

Молекулярная природа рецепторов:

1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов: нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов

2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na + , K + АТФаза)

3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность)

4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты

Сигнальные механизмы действия лекарств:

1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.

2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.

3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.

4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.

Типы трансмембранной сигнализации:

а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью

б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком

в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.

34. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.

а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.

Основные фармакологические эффекты: 1) наркотическое 2) обще депрессивное 3) парализующее 4) местно раздражающее 5) мембранолитическое действия.

Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, альдегиды, барбитураты, газовые наркотические средства

Механизм действия – обратимое деструирование мембран.

б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.

Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:

Слабые (нековалентные, обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).

Ковалентные связи (алкилирование).

Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества.

Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.

35. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.

Эффект (ответ)– количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.

Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие; это способность ЛС оказывать максимально возможное для него действие. Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Численно характеризуется величиной Еmax. Чем выше Еmax, тем выше эффективность лекарства

Активность – мера чувствительности к ЛС по оси концентраций, характеризует аффинность (сродство лиганда к рецептору), показывает, какая доза (концентрация) ЛС способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства. Численно характеризуется величиной ЕС50 или ED50. Чем выше активность ЛС, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.

Читайте также  Биохимические свойства столбнячного токсина и механизмы его действия

В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность, т.к. нас больше интересует способность ЛС вызывать определенное действие в организме.

Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.

Антагонист — лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).

Конкурентные антагонисты— взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста, увеличивает EC50, не влияет на Emax.

Неконкурентные антагонисты — необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание часто происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Неконкурентный антагонист снижает Emax, не изменяет EC50, кривая «доза-эффект» сжимается относительно вертикальной оси.

36. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.

1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.

2. Все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.

4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.

А) , гдеKd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.

Б) Т.к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:

[RL] = [R] × (1)

Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т.е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Ke×[RL]. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Ke×[Rобщий], где [Rобщий] – общее число рецепторов для данного лиганда

Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому

E = Emax (2)

Из приведенных соотношений вытекает, что EC50=Kd

Emax – максимальный эффект, Bmax – максимальное число связанных рецепторов, EC50 – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, Kd – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.

Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость «концентрация – эффективность». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).

37. Изменение эффекта лекарств. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.

Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:

а) градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно < действие гипотензивных ЛС – по уровню АД>. Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 36), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС 2) активность ЛС 3) максимальную эффективность ЛС

б) квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т.е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний <головная боль после приема анальгетика или есть, или нет>. Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно : 1) оценить популяционную чувствительность ЛС 2) отметить наличие эффекта при данной дозе 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.

Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:

Теория рецепторов

Теория рецепторов — это применение моделей рецепторов для объяснения поведения наркотиков. [1] Фармакологические модели рецепторов на много лет предшествовали точному знанию рецепторов . [2] Джон Ньюпорт Лэнгли и Пол Эрлих представили концепцию рецептора, который будет опосредовать действие лекарства в начале 20 века. Альфред Джозеф Кларк был первым , чтобы определить количество наркотиков индуцированных биологических реакций ( с использованием уравнения , описанного активацию рецептора ф-опосредованной. До сих пор почти все количественного теоретического моделирования функции рецептора была направлена на лиганд-ионных каналов и GPCRs . [3 ]

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 История
    • 1.1 Концепция рецептора
    • 1.2 Природа взаимодействий рецептор-лекарство
      • 1.2.1 Модель занятости рецептора
        • 1.2.1.1 Модели конкурентного торможения
        • 1.2.1.2 Модели агонистов
    • 1.3 Теория рецепторов с двумя состояниями
    • 1.4 Трехкомпонентная комплексная модель
  • 2 Постулаты теории рецепторов
  • 3 ссылки

История [ править ]

Концепция рецептора [ править ]

В 1901 году Лэнгли поставил под сомнение господствующую гипотезу о том, что лекарства действуют на нервные окончания, продемонстрировав, что никотин действует на симпатические ганглии даже после дегенерации преганглионарных нервных окончаний. [4] В 1905 году он представил концепцию рецептивного вещества на поверхности скелетных мышц, которое опосредует действие лекарства. Также постулировалось, что эти рецептивные вещества были разными у разных видов (ссылаясь на тот факт, что никотин-индуцированный паралич мышц у млекопитающих отсутствовал у раков). [5] Примерно в то же время Эрлих пытался понять основы избирательности агентов. [6] Он предположил, что избирательность лежит в основе преимущественного распределения свинца и красителей в различных тканях организма. Однако позже он модифицировал теорию, чтобы объяснить иммунные реакции и избирательность иммунного ответа. [6] Полагая, что избирательность проистекает из взаимодействия с самими тканями, Эрлих предполагал, что из клеток выходят молекулы, которые организм может использовать для распознавания и создания иммунного ответа на чужеродные объекты. Однако только тогда, когда Алквист продемонстрировал дифференциальное действие адреналина, продемонстрировав свое влияние на две различные группы рецепторов, теория рецепторно-опосредованных взаимодействий между лекарственными средствами получила признание. [7] [8]

Природа взаимодействий рецептор-лекарство [ править ]

Модель занятости рецептора [ править ]

Модель занятости рецепторов, которая описывает агонистов и конкурентных антагонистов, была построена на работе Лэнгли, Хилла и Кларка. Модель занятости была первой моделью, предложенной Кларком для объяснения активности лекарств на рецепторах и количественной оценки взаимосвязи между концентрацией лекарства и наблюдаемым эффектом. Он основан на кинетике массового действия и пытается связать действие лекарства с пропорцией рецепторов, занятых этим лекарством в равновесии. [9] [10] В частности, величина ответа прямо пропорциональна количеству связанного лекарства, и максимальный ответ будет вызван, когда все рецепторы будут заняты в состоянии равновесия. Он систематически применял математические подходы, используемые в кинетике ферментов, к воздействию химических веществ на ткани. [2] Он показал, что для многих лекарств взаимосвязь между концентрацией лекарства и биологическим эффектом соответствует гиперболической кривой, подобной кривой, представляющей адсорбцию газа на поверхности металла [11], и соответствовал уравнению Хилла-Ленгмюра . [3] Кларк вместе с Гэддумом были первыми, кто ввел логарифмическую кривую концентрация-эффект и описал хорошо знакомый «параллельный сдвиг» логарифмической кривой концентрация-эффект, производимый конкурентным антагонистом. [3] Попытки разделить феномен связывания и феномен активации были предприняты Ариенсом.в 1954 г. и Стивенсоном в 1956 г. для объяснения внутренней активности (эффективности) лекарственного средства (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [9] [12] [13] Классические профессиональные модели активации рецепторов не смогли предоставить доказательств, прямо подтверждающих идею о том, что занятость рецепторов следует кривой Ленгмюра, как предполагалось в модели, ведущей к разработке альтернативных моделей для объяснения поведения наркотиков. [12]

Модели конкурентного торможения [ править ]

Гаддум, Шильд и Арунлакшана разработали классическую теорию лекарственного антагонизма, основанную на работах Лэнгли, Хилла и Кларка. [12] Гаддум описал модель конкурентного связывания двух лигандов с одним и тем же рецептором в коротком сообщении Физиологическому обществу в 1937 году. Описание относилось только к связыванию, оно не сразу пригодилось для анализа экспериментальных измерений эффектов антагонисты по реакции на агонисты. [14] Именно Хайнц Отто Шильд сделал возможным измерение константы равновесия для связывания антагониста. Он разработал уравнение Шильдадля определения соотношения доз, меры эффективности лекарственного средства. При регрессии Шильда изменение соотношения доз, отношения ЕС 50 только одного агониста по сравнению с ЕС 50 в присутствии конкурентного антагониста, как определено на кривой доза-ответ, используемой для определения сродства антагониста к его рецептор.

Модели агонистов [ править ]

Недостатком модели занятости рецепторов Кларка было то, что ее было недостаточно для объяснения концепции частичного агониста . Это привело к разработке агонистических моделей действия лекарств Ариенсом в 1954 г. и Стефенсоном в 1956 г. для учета внутренней активности (эффективности) лекарственного средства (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [12] [13]

Теория рецепторов двух состояний [ править ]

Модель двух состояний — это простая линейная модель для описания взаимодействия между лигандом и его рецептором, а также активным рецептором (R * ). [15] Модель использует константу равновесной диссоциации для описания взаимодействия между лигандом и рецептором. Он предполагает, что связывание лиганда приводит к изменению состояния рецептора с неактивного на активное состояние в зависимости от конформации рецептора . Рецептор в активном состоянии в конечном итоге вызовет свой биологический ответ. Впервые он был описан Блэком и Леффом в 1983 году как альтернативная модель активации рецепторов. [16] Подобно модели занятости рецепторов, теория возникла из более ранней работы del Castillo & Katz по наблюдениям, связанным с ионными каналами, управляемыми лигандами. [3] В этой моделисчитается, что агонисты и обратные агонисты обладают селективным сродством связывания с ранее существовавшими состояниями покоя и активного состояния [3] [17] или могут вызывать конформационные изменения в другом состоянии рецептора. В то время как антагонисты не имеют никакого предпочтения по своему сродству к состоянию рецептора. [18] [19] Тот факт, что конформация (состояние) рецептора может влиять на аффинность связывания лиганда, был использован для объяснения механизма частичного агонизма рецепторов дель Кастильо и Кац в 1957 году, основанный на их работе по действию ацетилхолина на концевую пластину двигателя [3] опираться на аналогичную работу Ваймана и Аллена в 1951 г. о конформационно-индуцированных изменениях сродства связывания кислорода гемоглобина, происходящих в результате связывания кислорода. [20] Механизм дель Кастильо-Каца отделяет стадию связывания (которая может осуществляться как агонистами, так и антагонистами) от стадии активации рецептора (которая может выполняться только агонистами), описывая их как два независимых события. [20]

Трехкомпонентная сложная модель [ править ]

Исходная модель тройного комплекса была использована для описания взаимодействий лиганда, рецептора и G-белка. Он использует константы равновесной диссоциации для взаимодействий между рецептором и каждым лигандом (K a для лиганда A; K b для лиганда B), а также коэффициент кооперативности (α), который обозначает взаимное влияние двух лигандов на сродство друг друга. для рецептора. Α> 1,0 относится к положительной аллостерической модуляции, α [15] Кроме того, параметр α может быть добавлен в качестве тонкого, но очень полезного расширения к ATCM, чтобы включить эффекты аллостерического модулятора на эффективность (в отличие от аффинности) другого лиганда, который связывает рецептор, такого как ортостерический агонист. . Некоторые лиганды могут снижать эффективность, но увеличивать сродство ортостерического агониста к рецептору. [15]

Хотя это простое предположение, что пропорциональная величина активного состояния рецептора должна коррелировать с биологическим ответом, экспериментальные данные о сверхэкспрессии рецептора и запасных рецепторах предполагают, что расчет чистого изменения в состоянии активного рецептора является гораздо лучшей мерой для определения ответ, чем дробное или пропорциональное изменение. Это демонстрируется эффектами комбинаций агонистов / антагонистов на десенсибилизацию рецепторов. Это также демонстрируют рецепторы, которые активируются сверхэкспрессией, поскольку для этого требуется изменение между R и R *, которое трудно понять с точки зрения пропорционального, а не чистого изменения, и для молекулярной модели, которая соответствует математической модели. [21] [22] [23]

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: