Факторы влияния на аутоиммунизацию

Факторы влияния на аутоиммунизацию

Концепции этиологии аутоиммунных болезней можно разде­лить на 3 группы:

1. изменение антигенов клеток-мишеней — нарушения естест­венной иммунологической толерантности (однако аутоиммунным следует считать только такое заболевание, при котором лимфоцит, за­пускающий механизмы деструкции, распознает истинно собст­венные антигены);
2. наличие перекрестно-реагирующих антигенов — как пра­вило, общих антигенных детерминант тканей животных и микроор­ганиз­мов; подобные аутоиммунные болезни возникают дос­таточно редко;
3. нарушения в самой иммунной системе. Очевидно, что для трансфор­мации физиологических аутоиммунных процессов в пато­ло­гические необхо­димы какие-то дополнительные факторы, кото­рые, вероятно, играют ре­шающую роль. Многие считают основной причи­ной подобных отклонений врожденные или приобретенные наруше­ния регуляторных механизмов в им­мун­ной системе. Во мно­гих слу­чаях патологические аутоиммунные процессы затрагивают не ткане­вые антигены, а саму иммунную систему, в результате чего она реаги­рует против нормальных ткане­вых антигенов, т.е. истин­ных аутоанти­генов. Эти процессы явля­ются следствием нарушения деятельности регуляторных механиз­мов, прежде всего системы Т-лимфоцитов. По­лагают, что в основе аутоиммунных болезней мо­жет лежать дисфунк­ция вилочковой же­лезы (тимуса), которая, как центральный орган иммунной системы, обес­печивает дифференци­ровку и регулирует ак­тивность различ­ных субпопуля­ций Т-лимфо­цитов [8].

Исследования показали, что в тимусе происходит антигенне­за­висимая пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов из мигри­рующих в него костномозговых предшественников лимфоци­тов, за­нимающих ключевые по­зиции в иммунных реакциях. По­этому тимус стали рассматривать в качестве центрального органа иммунитета. Т-лимфоциты, способные атаковать свои собствен­ные клетки вместо чужеродных, погибают в тимусе. Подсчитано, что такие Т-лимфоциты составляют до 95% всей его популяции. Оставшиеся 5% выходят в кровоток, завершают свое развитие в пе­риферических лимфо­идных органах после встречи с антигеном и далее становятся частью цирку­лирующего пула [1].

Одна из основных функций тимуса заключается в том, чтобы не допус­тить в организм потенциально аутоагрессивные клоны Т-лим­фоцитов. Пер­вичный клональный репертуар, поступающий в тимус из костного мозга, теоретически перекрывает все мыслимые антигенные специфичности, вклю­чая аутологичные. Для того, чтобы клоны соот­ветствовали своему предна­значению — распозна­вать чужеродные для организма вещества, но не аутоло­гичные белки, они должны подверг­нуться процедуре отбора. Для этого в тимусе осуществляется поло­жительная и отрицатель­ная селек­ция клонов. Назначение положи­тельной селекции состоит в поддержке кло­нов, способных распозна­вать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, комплексированные с любыми пептидными эпитопами. Поддержка клона означает обес­печение выживания и размножения клеток. Отри­цательная селек­ция состоит в элиминации клонов, специфичных к ком­плексам ау­тологичных пептидов, т.е. потенциально аутоагрессив­ных клонов, которые подвергаются апоптозу [7]. Апоптоз, наряду с пролиферацией, яв­ляется основным фактором селекции клонов раз­вивающихся Т-лимфоцитов, следовательно, од­ним из механизмов поддержа­ния тканевого гомеостаза в тимусе [9]. Стало оче­видным, что многие патоло­гические аутоиммунные процессы могут быть вы­званы дизрегуля­цией апоптозного механизма [11, 13, 20, 22].

При всей эффективности процесса отрицательной селекции ау­тореак­тивных клонов в тимусе часть клеток таких клонов в силу ряда обстоятельств не элиминируется в тимусе и оказывается в пе­рифери­ческом отделе иммун­ной системы. Поэтому процесс выбра­ковки ау­тореактивных клонов продол­жается и вне тимуса, в пери­ферическом отделе иммунной системы [9, 11]. Отсюда механизмы, ответствен­ные за поддер­жание толерантности к аутоан­тигенам, разделяют на централь­ные (центральная толерантность) и пери­ферические (пе­риферическая то­лерантность) [23].

Наблюдения D. Hanahan [14], P. Naquet c соавт. [19] пока­зали, что на­рушения в формировании медуллярных микросред ти­муса мо­гут быть свя­заны с развитием аутоиммунитета, что ослаб­ленная ти­мусная экспрессия по­вышает восприимчивость к аутоим­мунным бо­лезням.

При экспериментальных исследованиях у лабораторных мы­шей, тимэк­томированных на третий день жизни, развивается широ­кий спектр органос­пецифических аутоиммунных болезней [26]. Аутоим­мунный тиреоидит вы­зывали у крыс после сильного гамма-облучения [25].

Современная концепция аутоиммунитета исходит из того, что умерен­ный аутоиммунный ответ на собственные антигены — это фи­зиологическое явление, необходимое условие нормальной регу­ляции клеточных функций в морфогенезе [2, 12, 16].

Существуют феномены так называемой акцидентальной и воз­растной инволюции вилочковой железы.

Акцидентальной инволюцией принято называть стереотип­ный ответ вилочковой железы на различные неблагоприятные воз­действия. Следует подчеркнуть, что случайной является не инво­люция органа, а причина, вы­звавшая этот процесс. Сам же процесс не случайный, а вполне закономер­ный, стереотипный; его можно сопоставить с воз­растной инволюцией, кото­рая возникает как фи­зиологический про­цесс снижения функции вилочковой железы, прогрессирующий по мере старения организма. Акцидентальная ин­волюция отражает по­степенно нарастающий процесс подавления активного функциониро­вания органа вплоть до возникновения его приобретенной ат­рофии, что равнозначно состоянию приобретен­ного иммунодефицитного синдрома, «аутотимэктомии». Причины, вызвавшие развитие акци­денталь­ной инволюции, чрезвычайно мно­гообразны, что свидетельст­вует об отсут­ствии какой-либо специ­фичности по отношению к агенту, вызвавшему реак­цию вилочко­вой железы. Ее можно наблю­дать при различных заболеваниях ин­фекци­онной и неинфекционной природы, при лейкозах и других злокаче­ственных опухолях, при на­рушениях обмена веществ в ор­ганизме различной этиологии, охлаж­дении и гипоксии. Терапия стероид­ными и цитостатиче­скими препа­ратами может вызывать развитие акцидентальной инволюции с исхо­дом в атрофию вилоч­ковой же­лезы, как и применение рентгеновского облучения. Акци­дентальная инволюция заключается в прогресси­рующем снижении массы, объ­ема и функциональной активности ви­лочковой железы. Наиболее распространенным является положение о том, что акци­дентальная инволюция развивается при различных забо­леваниях как проявле­ние адапта­ционного синдрома Г. Селье в ответ на стрес­совое воз­действие. Основные сдвиги при адаптационном син­дроме возни­кают в эндокринных органах, в первую очередь в гипо­физе, надпо­чечниках и вилочковой железе [8].

Хорошо изучена возрастная инволюция тимуса. При рожде­нии чело­века он весит 10-15 г. В период половой зрелости его вес макси­мален — 30-40 г, далее наступает возрастная инволюция. К старости в тканях тимуса пре­обладают жировые клетки; масса ор­гана снижается к 66-75 годам до 6 г [1].

Отправной точкой при изучении изменений в иммунной сис­теме при старении служит факт учащения с возрастом инфекцион­ных за­болеваний, злокачественных новообразований и аутоиммун­ных про­цессов. В настоящее время общепринятой является точка зрения, что процесс старения иммунной системы определяется в первую очередь процессами, происходящими в ти­мусе; тимус от­считывает «иммуно­логическое время». Возрастные изменения ти­муса предшествуют старению всей иммунной системы [10, 15, 27]. В то же время макси­мум заболеваемости коллагенозами, тиреоидитом и другими класси­ческими аутоиммунными заболеваниями прихо­дится на более ранний возрастной пе­риод, чем наблюдаемые мак­симумы обнаружения ауто­антител при старении. Однако по мере старения учащаются такие за­болевания, как ревматоидный артрит, полимиалгия, амилоидоз, что свидетельствует о воз­можном особом характере течения аутоиммун­ного процесса в старости [5].

Сложным остается выяснение причин и механизмов перехода (транс­формации) физиологических аутоиммунных процессов в па­то­логические. По существу речь идет об этиологии аутоиммуниза­ции. Среди этиологических факторов ведущее значение придают хрониче­ской вирусной и бактериальной инфекции [6, 17].

Аутоиммунная болезнь долго рассматривалась как тень, сле­дующая за инфекционными болезнями. Эпидемиологические иссле­дования показы­вают, например, что ревматическая лихорадка следует за стрептококковой инфекцией. Имеется, однако, очень скудная ин­формация о механизмах, по­средством которых эти собы­тия иниции­руются. Аутоиммунитет в виде ауто­антител является обычным явле­нием после многих инфекций и может следо­вать из мимикрии белков организма хозяина антигенами инфекционного агента. Имеется, од­нако, немного примеров у человека, когда моле­кулярная мимикрия вызывала аутоиммунную болезнь [24]. А.Н. Маян­ский прямо пи­шет: «Немало спекуляций построено на феномене антигенной мимикрии, т.е. на эпитопной идентичности антигенов бактерий и хозяина. С од­ной стороны, это формальный повод для ослабления иммунного от­вета, с другой — преце­дент для аутоиммунной агрессии. Ни то, ни дру­гое реально не доказано» [4. С. 45]. Г.А. Игнатьева [3] утверждает, что процесс повре­ждения тканей в этом случае некорректно называть ау­тоиммунным; причинный антиген — микробный, и в тактике лечения первичной должна быть не иммуносупрес­сивная, а противомикробная терапия.

В свете вышеизложенного, с нашей точки зрения, роль хрони­че­ской инфекции в этиологии аутоиммунных болезней может быть опо­средована первичным поражением тимуса с последую­щим от­клонением ткане­вого гомеостаза, выражающегося в стойком наруше­нии баланса между про­цессами пролиферации и апоптоза в паренхиме вилочковой железы. По крайней мере, восполнение у тимэктомиро­ванных мышей соответствующих Т-лимфоцитов, взя­тых у нормаль­ных мышей, предупреждает развитие ауто­иммунных болезней [26].

Согласно наблюдениям M.P. Manns и P. Obermayer—Straub [18], ауто­им­мунный ответ при аутоиммунном гепатите отлича­ется от тако­вого при ви­русном гепатите. Аутоантитела при аутоим­мунном гепа­тите обычно более однородные (моногенные) и направ­лены против точных линейных эпитопов; эти антитела обычно ин­гибирующие и их титр очень высокий. Напротив, ау­тоантитела при вирусном гепатите более разнородные (гетерогенные), рас­познают несколько линейных и конформационных эпитопов; их титр на­много ниже.

Таким образом, отклонение тканевого гомеостаза в тимусе мо­жет явиться основополагающим фактором возникновения и развития хрониче­ского аутоиммунного процесса.

Согласно детальному анализу, проведенному В.П. Харченко с соавт. [8], атрофия тимуса отмечена у больных сахарным диабетом независимо от его типа, причем восстановление функции вилочковой железы в экспери­менте в ряде случаев сопровождалось ремиссией диабета, а терапия тимали­ном способствовала улучшению состояния больных вплоть до устранения необходимости в инсулинотерапии. Далее, по мнению авторов, выраженная атрофия тимуса характерна для системной красной волчанки (СКВ), указы­вая на глубокую недос­таточность функции вилочковой железы и приобре­тенный иммунный дефицит центрального генеза. Такая атрофия не может являться только следствием самого заболевания или иммунодепрессивной те­рапии. В подобных экспериментах на животных показано, что про­гресси­рующая атрофия тимуса предшествует развитию СКВ, а его удаление спо­собствует прогрессированию заболевания. При гистоло­гическом исследова­нии материала от умерших вследствие ревматоид­ного артрита также отмеча­лась выраженная атрофия паренхимы ви­лочковой железы, сопровождаю­щаяся признаками хронической тими­ческой недостаточности.

Положение о роли дисфункции вилочковой железы в этиоло­гии и пато­генезе аутоиммунных заболеваний находит все большее под­тверждение, и задачей современных исследований является вы­яснение сущности ее структурно-функциональных нарушений при этих бо­лез­нях.

Факторы влияния на аутоиммунизацию

Ревматоидный артрит (РА) ‒ аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов [5]. Известно, что в основе патогенеза РА лежат выраженные нарушения иммунного ответа, при этом важная роль в развитии и прогрессировании данного заболевания отводится лимфоцитарной и цитокиновой системам. За последние годы достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза РА, а также в разработке современных средств диагностики и лечения данного заболевания. Однако изучение состояния молекулярных рецепторов лимфоцитарной системы и взаимосязи их с провоспалительными цитокинами при РА остается актуальной и недостаточно исследованной
проблемой.

Представления о содержании субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови и их значении при РА немногочисленны и противоречивы.

По данным исследователей, у больных РА по сравнению с группой здоровых лиц имеет место Т-лимфопения ‒ снижение относительного содержания CD3+ лимфоцитов [4].

В периферической крови у больных РА ряд авторов не обнаружили значительного изменения содержания CD4+ Т-лимфоцитов [4], другие выявили достоверное увеличение этих клеток [9]. По данным ряда исследователей, в периферической крови больных РА отмечается снижение содержания CD8+ Т-лимфоцитов как следствие нарушения сбалансированности иммунного ответа [3]. По другим данным, у больных РА содержание CD8+ Т-лимфоцитов нормальное или повышено [7]. По данным литературы, у больных РА в периферической крови повышено содержание CD8+ Т-лимфоцитов клеток памяти и понижено содержание соответствующих эффекторных клеток, что связано с ускоренной дифференцировкой Т-клеток памяти с фенотипами CD4+ и CD8+[6].

У больных РА выявлена активация гуморального звена иммунной системы, характеризующаяся увеличением содержания В-лимфоцитов периферической крови, что сопровождается увеличением Ig и ЦИК [4].

РА является системным аутоиммунным заболеванием, при котором преобладающая пусковая роль принадлежит Т-хелперам первого типа.

Важным последствием поляризации иммунного ответа по Th1 типу является нарушение баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Интерферон гамма (IFNγ) является важным медиатором как доиммунной защиты, так и развивающегося специфического иммунного ответа. Этот цитокин регулирует адаптивный иммунный ответ, влияя на антигенпрезентирующие фагоциты и антигенраспознающие лимфоциты. IFNγ является главным медиатором клеточного иммунитета, стимулируя поляризацию клеток в направлении Th1. Кроме того, IFNγ способствует дифференцировке Т и В-лимфоцитов, является основным активатором макрофагов, стимулирует синтез антител В-лимфоцитами, увеличивает синтез основных провоспалительных цитокинов ‒ TNF-α, IL-1, IL-6, рекрутирует CD4+ ‒Т-лимфоциты и другие клетки-эффекторы в очаг воспаления [2]. В связи с этим, IFNγ способен усиливать аутоиммунные реакции. Использование современных иммуноферментных методик показало, что концентрация IFNγ достоверно повышена в сыворотке крови и в синовиальной жидкости больных РА [8]. По данным других авторов, у больных РА снижена способность лейкоцитов и лимфоцитов к продукции IFNγ [3]. Рядом исследователей продемонстрирован отчетливый лечебный эффект антител к IFNγ у больных РА [1].

Цель работы

Изучить состояние молекулярных рецепторов иммунной системы: CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, иммунорегуляторного индекса ‒ ИРИ (CD4+%/ CD8+%), а также регулятора иммунного воспаления IFNγ у больных РА, оценить взаимосвязи между Т-, В-лимфоцитами и IFNγ. Выявить состояние CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, ИРИ, IFNγ в зависимости от активности заболевания.

Материал и методы

Нами обследовано 80 женщин, больных РА, у которых диагноз соответствовал критериям АРА 1987 года. Средний возраст пациенток составил ‒ 51,96±1,36 года, длительность заболевания ‒ в среднем 7,24±0,7 лет.

Первая степень активности воспалительного процесса выявлена у 6,2 % больных, вторая ‒ у 45 % и третья ‒ у 48,8 % пациентов. У 80 % больных была определена серопозитивная форма РА. Рентгенологические изменения I-II степени отмечались у 52,5 % больных, III-IV ‒ у 47,5 %. Системные проявления в виде амиотрофии (67,5), ревматоидных узелков (26,2 %), лихорадки (22,5 %), лимфоаденопатии (21,25 %), гепатоспленомегалии (17,5 %), сетчатого ливедо 10 %), дигитального артериита (6,2 %) были обнаружены у 48,8 % больных. Преобладали больные со II функциональным классом заболевания ‒ 40 % и III ‒ 55 %. Группу сравнения составили 25 здоровых лиц, репрезентативных по возрасту и полу.

Для оценки выраженности суставного синдрома и функциональной способности больного использовались: анамнез; оценка степени выраженности болевого синдрома больным с применением 100 мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ); продолжительность утренней скованности в мин.; число болезненных и припухших суставов (исходя из 68 и из 44 суставов соответственно); суставной индекс Ричи (оценка 53 суставов). Всем больным проводилось лабораторное и инструментальное исследование: общий анализ крови и общий анализ мочи, определение С-реактивного белка (СРБ) (полуколичественный латекс-тест); ревматоидного фактора (РФ) (твердофазный иммуноферментный анализ); рентгенологическое исследование пораженных суставов. Состояние молекулярных рецепторов лимфоцитарной системы CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ определяли, используя иммуноцитохимический субпопуляционный анализ лимфоцитов крови. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови идентифицировали как в процентном их соотношении, так и в пересчете на абсолютные показатели. IFNγ сыворотки крови определяли методом твердофазного иммунноферментного анализа.

Статистическую обработку материала производили на персональном компьютере с помощью программы Statistica 6,0.Данные представлены в виде средней арифметической величины (M) и стандартной ошибки среднего (m). Для определения статистической значимости различий использовали Т-критерий Стъюдента. Взаимосвязи между переменными вычислялись при помощи коэффициента корреляции Пирсона r. Различия считались достоверными при р 0,05), что, вероятно, связано с миграцией В-лимфоцитов из периферической крови в очаг воспаления. В группе больных РА по сравнению с группой здоровых лиц отмечена тенденция к увеличению процентного содержания CD8+ (24,82±0,42 % и 22,04±0,95 % соответственно, р>0,05) и тенденция к снижению ИРИ (1,46±0,03 и 1,54±0,07 соответственно, р>0,05). Вероятно, у больных РА нарушена функция цитотоксических лимфоцитов, неспособных контролировать аутоиммунное воспаление. Не определено изменение относительного содержания CD3+, CD4+, лимфоцитов крови у больных РА по сравнению с группой контроля (р>0,05, рис. 1).

Рис. 1. Изменение относительного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ крови у больных РА в основной и контрольной группах
* ‒ (р 0,05, рис. 2), что связано с активацией лимфоцитарной системы при хроническом иммуновоспалительном процессе.

Уровень IFNγ в периферической крови больных РА по сравнению с группой контроля был увеличен в 3 раза (249,92±33,84 пг/ мл и 73,89±6,55 пг/мл, р 0,05, таблица) при различных степенях активности РА достоверно
не изменялось.

Рис. 2. Изменение абсолютного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ крови у больных РА в основной и контрольной группах

У больных со 2-й степенью активности по сравнению с 1-й, наблюдается тенденция к увеличению абсолютного содержания изучаемых лимфоцитов крови CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ и снижению ИРИ (р>0,05, таблица).

Изменение содержания молекулярных рецепторов лимфоцитарной системы крови и цитокинов в зависимости от активности РА (М ±m)

Факторы влияния на аутоиммунизацию

Антиидиотипические антитела при аутоиммунизации. Роль идиотипической регуляции в значительной мере известна. В последнее время появились многочисленные указания на значение анти-ID-антител при аутоиммунизации. Так, было установлено, что клиническая ремиссия при СКВ, миастения или аутоиммунизации фактором VIII свертывающей системы крови сопровождается продукцией анти-ID-антител. Интересен факт, что миастения развивается прежде всего у тех новорожденных, у которых анти-ID-антитела не вырабатываются; а известный терапевтический эффект высоких доз глобулина объясняют в конечном счете наличием этих антител. Фактически анти-ID-специфичности для ДНК-Ат были обнаружены у здоровых лиц, однако делать окончательные выводы еще рано. Остается надеяться на терапевтическое использование моноклональных анти-ID-антител.

Инфекции и аутоиммунизация. Возможны следующие причинные связи между микроорганизмами и аутосенсибилизацией:

— выход в циркуляцию антигенов, которые в норме не вступают в контакт с иммунной системой;

— модификация антигенов собственных тканей, что способствует их превращению в аутоантигены, включая образование антигенного комплекса со свойствами аутоантигена (включение антигена хозяина в структуру вирусного генома или обратный вариант);

— сенсибилизация перекрестно реагирующими антигенами (стрептококки);

— воздействие на иммунную систему возбудителей инфекционных заболеваний (лимфотропные вирусы) или неспецифическая активация лимфоцитов с последующим замещением эффекта клеток-хелперов, например с помощью EBV, М. tuberculosis и М. leprae, PI. malariae.

Феномен аутоиммунизации часто наблюдают при сифилисе. При лепроматозной форме лепры обнаруживают аутоантитела к антигенам тканей щитовидной железы и миокарда, а также ревматоидный фактор и положительную реакцию Вассермана; кроме того, могут определяться LE-клетки при достаточно высоких титрах антител к ДНК. При туберкулезе выявляют как аутоантитела к ткани легких, так и антинуклеарные факторы. Для больных пневмонией, вызванной Mykoplasma, характерна выработка Холодовых гемагглютининов к I-антигену эритроцитов. В 5-20% случаев инфекционного мононуклеоза оказывается положительной реакции Вассермана; наряду с гетерофильными антителами отмечена продукция Холодовых антиэритроцитарных аутоантител (в 8% случаев). Нередко у этих больных выявляют антилейкоцитарные антитела, а также антитела к антигену гладких мышечных волокон. Ревматоидный фактор обнаружен у 14% больных. При малярии отмечены продукция аутоантител к строме эритроцитов (28% случаев) и положительная реакция Вассермана (18%); у большинства этих больных выявляют ревматоидный фактор. Аутоиммунные состояния регистрируются также при кори, гриппе, инфекциях, обусловленных вирусами Коксаки и простым герпесом.

Аутоиммунизация, вызванная лекарственными препаратами . В ряде случаев описаны аутоиммунные состояния после приема медикаментов. В особой степени это относится к СКВ, симптомы которой появлялись у больных, получавших апрессин, пенициллин, бутадион, дифенин, новокаинамид. Развитие аутоиммунной гемолитической анемии наблюдали после терапии метил-ДОФА.

Для многих медикаментов, как представляют исследователи, характерна интерференция с иммунорегуляторными механизмами. Так, при prokainamid-индуцированной волчанке определяется повышенная активность клеток-хелперов. Показано, что метил-ДОФА подавляет эффект клеток-супрессоров. Дифенин иногда приводит к генерализованной лимфоидной гиперплазии с выработкой аутоантител к эритроцитам, нуклеопротеинам, лимфоцитам. По всей вероятности, курс терапии медикаментами может обусловить модификацию лимфоцитов в начале этой реакции.

Генетические факторы . Ассоциацию определенных Н-2-антигенов мыши с развитием иммунного тиреоидита следует считать первым убедительным примером генетически детерминированной предрасположенности к аутоиммунизации (манифестация через Т-лимфоциты). О сложности этой взаимосвязи свидетельствуют результаты исследований, проведенных на мышах линии NZB.

Определение частоты HLA-антигенов при аутоиммунных заболеваниях приводит к противоречивым результатам. Все же было установлено, что наиболее часто встречаются HLA-A1, В8 и Bwl5. Еще более выражена ассоциация аутоиммунных состояний с антигенами, контролируемыми HLA-D или DR-аллелями,

Влияние генетических факторов может осуществляться следующим образом:

— с помощью генов, контролирующих супрессорный эффект или имеющих значение для неспецифической иммунорегуляции;

— под воздействием вирусных и других инфекций;

— в результате изменений ткани пораженного органа.

У лиц, которых относят к I степени кровного родства, довольно часто описывают следующие явления:

— феномены, аналогичные аутоиммунным;

— изменения пораженного органа; так, при герпетиформном дерматите в 10% случаев обнаруживают ворсинчатую атрофию тощей кишки, при миастении — в 1/3 случаев дискретные нарушения нейромышечного характера, при гипертиреозе — часто аномальный ответ на ТТГ.

Клинико-иммунологическое обследование семей позволило установить частоту заболеваемости СКВ, хронически прогрессирующей формой полиартрита с высоким уровнем ревматоидного и антинуклеарных факторов. При семейном анализе другой группы отмечена определенная частота иммунного тиреоидита, пернициозной анемии и болезни Аддисона, которые сопровождались выработкой соответствующих органоспецифических антител. Тот факт, что у обследованных лиц регистрируют разные клинические формы аутоиммунных заболеваний, свидетельствует о том, что по наследству передается лишь предрасположенность к аутоиммунизации.

Лимфопролиферативные заболевания и аутоиммунизация . Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. В особой мере это относится к заболеваниям соединительной ткани. С другой стороны, у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний. Такая ассоциация имеет следующие причины:

— злокачественная трансформация лимфоидной ткани при условии постоянного антигенного стимула;

— развитие аутоиммунных процессов на фоне первичного дефекта иммунокомпетентных клеток;

— нарушения, обусловленные как пролиферацией аномального клеточного клона (в результате мутации), так и процессами аутоиммунизации.

Как показали экспериментальные данные, общей причиной выявленных нарушений может быть вирусная инфекция.

Иммунодефициты и аутоиммунизация . При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Впервые это было описано у больных с дефицитом IgA. Высокая частота аутоиммунных нарушений была выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgM, при атаксии-телеангиэктазии, а также при синдромах Nezelof и Вискотта-Олдрича. Результаты исследований показывают, что иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефицита. У лиц с системными заболеваниями этот феномен встречается чаще, чем при органоспецифических.

Утрата иммунорегуляторной функции клеток-супрессоров — это главный дефект, связанный с аутоиммунизацией. Примечательно, что у больных часто выявляют продукцию антилейкоцитарных антител. Наряду с нарушением механизма иммунорегуляции определенную роль играют атипично протекающие вирусные инфекции. Остается невыясненным вопрос о взаимосвязи аутоиммунных заболеваний с дефектами системы комплемента.

Половые различия и аутоиммунизация . Во всех до сих пор описанных случаях аутоиммунных расстройств преобладают пациенты женского пола. Соотношение составляет 1:20 и 2:1. Подобные результаты получены относительно выявляемых аутоантител, а также у экспериментальных животных. Хотя механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, остаются предметом дискуссии, можно с уверенностью говорить о роли половых гормонов. Определенная модуляция аутоиммунных проявлений была достигнута на экспериментальных моделях. Сходные данные в клинике получены при назначении соответствующей терапии. Наряду с уже известным действием половых гормонов на тимус был доказан их эффект на Т-клетки (прежде всего иммунорегуляторные Т-лимфоциты), В-клетки, а также на систему макрофагов.

Аутоиммунизация и старение . Детальные исследования показали, что аутоантитела чаще выявляют у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антинуклеарных факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних лиц аутоантитела обнаруживают по крайней мере в 60% случаев (без соответствующих клинических проявлений).

Возможны две причины этой ассоциации.

1. Снижение с возрастом активности иммунорегуляторных клеток-супрессоров. Кроме того, с возрастом повышается вероятность мутаций клеток иммунной системы.

2. Повышение чувствительности к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.

В соответствии с известной теорией старения Walford в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант тканей в результате мутаций, депрессии, нарушения транскрипции. Эти трансформированные структуры могут вызвать иммунный ответ. В результате развивается реакция по типу трансплантационного иммунитета, что в конечном счете служит причиной процесса старения. Наряду с развитием аутоиммунных расстройств на экспериментальных моделях была продемонстрирована зависимость от возраста РТПХ. Наблюдавшиеся сдвиги соответствовали признакам глубокой старости, однако эти интересные данные требуют дальнейшего подтверждения. Другая предполагаемая ассоциация — развитие атеросклероза и старение. Но и в данном случае еще не получены убедительные доказательства участия иммунных реакций в механизме сосудистых нарушений.

Роль вилочковой железы . Относительно часто аутоиммунные состояния человека и животных сопровождаются патологическими изменениями вилочковой железы.

Тимомы классифицируют в зависимости от преобладающего типа клеток (эпителиальные, лимфоэпителиальные, а также опухоли, состоящие из веретенообразных клеток). Лимфоэпителиальный тип характеризуется увеличением числа эпителиальных клеток неправильной или овальной формы, а также инфильтрацией лимфоцитами периваскулярного пространства. Данный тип опухоли обнаруживают преимущественно при Myasthenia gravis. Описаны отдельные случаи тимомы при СКВ, апластической анемии и ХЛЛ. Кроме того, у больных тимомой часто выявляют аутоантитела.

Дисплазия вилочковой железы. Практическое значение имеет морфологическая картина лимфатических фолликулов с зародышевыми центрами. Описаны более широкая область коркового слоя и нечеткая граница с мозговым слоем, поражение ретикулума. Подобные изменения обнаружены при Myasthenia gravis (в 72% случаев), СКВ, ревматоидном артрите, тиреоидите Хашимото, аутоиммунной гемолитической анемии и язвенном колите (довольно редко).

Многочисленные гипотезы объясняют сочетание дефектов вилочковой железы с процессом аутоиммунизации. В частности, речь идет о нарушении иммунологического контроля и иммунодефиците на уровне клеток-супрессоров. Тимэктомия дает, как правило, ограниченный терапевтический эффект. В отдельных случаях наблюдали рецидивы заболеваний (СКВ, тиреоидит Хашимото) у тимэктомированных пациентов. Тем не менее известное лечебное действие факторов тимуса еще не служит доказательством того, что недостаточность этого центрального органа иммунной системы следует рассматривать как основной патогенетический принцип.

Физиологическое значение . Известно, что аутоантитела обнаруживают при разных состояниях организма независимо от того, имеют ли они патогенетическое значение, в том числе у здоровых лиц. Так возникло представление, что физиологическое значение аутоантител состоит в том, что они в качестве «факторов-уборщиков» («санитаров») участвуют в разнообразных процессах некробиоза.

Особая форма аутоантител — это антиидиотипические антитела, которые, с одной стороны, служат важным фактором иммунорегуляции, а с другой — могут способствовать аутоиммунизации. Согласно гипотезе Jerne, фрагменты антител могут действовать в качестве аутоантигенов и стимулировать продукцию соответствующих антиидиотипических антител, которые, реагируя с рецепторами В-клеток, осуществляют регуляторную функцию.

Влияние неблагоприятных факторов внешней среды на репродуктивную функцию мужчин

ПО ДАННЫМ СТАТИСТИКИ ВСЕМИРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, СЕГОДНЯ БОЛЕЕ 50% БЕСПЛОДНЫХ БРАКОВ – ЭТО СЛЕДСТВИЕ МУЖСКОЙ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ. НЕМАЛОВАЖНУЮ РОЛЬ В ВОЗНИКНОВЕНИИ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ МУЖЧИН ИГРАЮТ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ. ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ИЗ НИХ ИСКЛЮЧИТЬ НЕВОЗМОЖНО, ОДНАКО СНИЖЕНИЕ ИХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ УВЕЛИЧИТ ШАНСЫ НА УСПЕХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МУЖСКОГО БЕСПЛОДИЯ.

Факторы риска можно разделить на несколько групп: 1) физические, к которым относятся повышенные температуры, переохлаждения, электромагнитное и СВЧ-излучения, 2) психологические (стрессы и др.), 3) алиментарные (ожирение, чрезмерное употребле¬ние алкоголя, табакокурение, прием психотропных веществ). Точно назвать наиболее агрессивные из них сложно, так как каждая из вышеперечисленных причин способна вызвать нарушения репродуктивной функции.

АНДРОГЕННЫЙ СТАТУС И СПЕРМАТОГЕНЕЗ МУЖЧИН, ПРОЖИВАЮЩИХ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ

Распространенным фактором является ожирение, которое провоцирует снижение количества тестостерона и/или повышение уровня «женских» половых гормонов. Это, в свою очередь, ведет к патологиям репродуктивной функции – нарушениям сперматогенеза, эректильной дисфункции. Краснодарский край как регион эндемичен по недостатку йода, что приводит к повышению риска развития заболеваний щитовидной железы. В самом Краснодаре, как и в других крупных городах, повышен риск гиподинамии, что также чревато снижением уровня тестостерона.
Уменьшение инсоляции приводит к дефициту вита¬мина D для жителей более крупных городов, особенно для офисных работников, и, как следствие, выражается в недостатке тестостерона и снижает репродуктивную функцию.

ВОЗДЕЙСТВИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НА ФЕРТИЛЬНОСТЬ

Наиболее опасными являются тяжелые металлы, эстрогеноподобные органические соединения. Последние, имея схожую химическую структуру с естественными гормонами, «обманывают» гормональный баланс организма.
Серьезную угрозу для репродуктивного здоровья представляют производства, где мужчинам приходится работать в контакте со стойкими органическими соединениями. Так, у рабочих производства хлорорганических пестицидов (заводов по производству удобрений и веществ для борьбы с вредителями) статистически достоверно снижено число сперматозоидов и изменены их морфологические формы. У мальчиков, живущих на территориях с повышенным содержанием хлорорганических соединений (южные регионы, черноземье, средняя полоса России), повышена вероятность развития крипторхизма (неопущение яичек в мошонку), гипоспадии (неправильное расположение наружного отверстия мочеиспускательного канала), задержки полового развития.
Для оценки рисков возможно определение концентрации тяжелых металлов в организме, прибегнув к лабораторным исследованиям крови и мочи. Определить наличие и концентрацию в организме хлорорганических соединений можно только в специализированных научных лабораториях.
Существуют также генетические показатели инди¬видуальной чувствительности к профессиональным вредным веществам, но на сегодняшний день диаг¬ностики таких отклонений нет.

МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Профилактику в данном случае необходимо проводить глобально, на государственном уровне. В идеале должен быть реализован целый комплекс мер. К первичным мерам относится создание более экологичных промышленных технологий и производств. Вторичным станет уменьшение различных выбросов в атмосферу уже существующих производств. Третичные меры профилактики – это развитие диагностики и лечение состояний, возникших вследствие воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. Кроме того, необходимо вести просветительскую деятельность, информировать население как о ходе реализации профилактических мер, так и о вредном влиянии окружающей среды и о том, что нужно предпринимать для минимизации контакта с негативными факторами, провоцирующими ухудшение здоровья. Параллельно необходимо принимать социальные меры профилактики, которые могут значительно улучшить ситуацию с мужским бесплодием и снизить угрожающие мировые показатели.
Врач должен довести до своих пациентов важность правильной, здоровой жизни. Структура здорового образа жизни должна включать следующие факторы: оптимальный двигательный режим; тренировку иммунитета и закаливание; рациональное питание; психофизиологическую регуляцию; психосексуальную и половую культуру; рациональный режим жизни; отсутствие вредных привычек; валеологическое самообразование.

Воспитание среди населения культуры здоровья позволяет решить целый ряд задач: снизить или устранить воздействие факторов риска, заболеваемость и как результат – уменьшить затраты на лечение; способствовать увеличению длительности жизни; обеспечить хорошие взаимоотношения в семье, улучшить здоровье детей, а значит, сделать их более счастливыми. Кроме того, здоровый образ жизни является основой удовлетворения потребности человека в самореализации, обеспечивает высокую социальную активность и социальный успех; обусловливает высокую работоспособность организма, снижение усталости на работе, высокую производительность труда и на этой основе – хороший материальный достаток; позволяет отказаться от вредных привычек, рационально организовать и распределить время с обязательным использованием средств и методов активного отдыха. Наконец, человек, ведущий здоровый образ жизни, избавляется от многих внутренних проблем, становится жизнерадостным. А как известно, хорошее настроение и оптимизм – отличные соратники в борьбе с самыми неприятными недугами.

Аллергии

Одним из основных направлений современной иммунологии является аутоиммунизация, т.е. процесс, обусловленный реакцией иммунной системы на тканевые антигены. Она проявляется синтезом антител и появлением сенсибилизированных клеток. До конца XIX- начала XX века в иммунологии общепринятой была теория Пауля Эрлиха, отрицавшая возможность реакции на антигены собственных тканей, так как считалось, что это может привести к гибели организма. В 1900 г. И.И.Мечников и его школа доказали возможность получения аутоцитотоксинов против почки и яичка. Этот факт дал начало развитию нового направления в иммунологии — учению о цитотоксинах, которое впоследствии успешно развивалось школой А.А.Богомольца. В дальнейшем появилось много сообщений о возможности реакций на собственные тканевые антигены. Это явление расценивалось как утрата иммунологической толерантности. Известно, что иммунная толерантность формируется на ранних стадиях дифференцировки клеток иммунной системы, при этом лимфоидные клетки, реагирующие на собственные антигены, погибают в волочковой железе путем апоптоза. По сути, в этом случае иммунная система выполняет функцию иммунного надзора. Считалось, что появление клеток, способных реагировать на «свои» антигены, может быть причиной заболеваний. Началось активное изучение аутоиммунных процессов при различных видах патологии. Многими авторами было установлено наличие противотканевых антител при заболеваниях сердца и почек, при патологии крови, щитовидной железы. Продукция аутоантител рассматривалась в большинстве случаев как иммунопатология. Появилось много терминов для ее определения (аутоиммунизация, аутосенсибилизация, аутоаллергия, иммунопатология, аутоагрессия и др.), под которым понималось развитие или выявление иммунных реакций на тканевые антигены. Эти реакции выявлялись разнообразными методами, направленными на обнаружение антител или сенсибилизированных клеток. Между тем, стало известно, что аутоантитела выявляются не только при патологии, но и при ряде физиологических состояний (беременность, старение, стрессовые ситуации), а также при физических нагрузках у практически здоровых лиц. В умеренных концентрациях аутоантитела постоянно циркулируют в крови здоровых людей.

Очень много работ было посвящено разработке методов выявления аутоиммунизации. Длительный период времени аутоиммунные процессы связывали только с наличием аутоантител. Однако известно, что ответ иммунной системы на антиген не может быть только односторонним — только гуморальным или только клеточным. Доказано, что наряду с образованием антител в ответ на наличие аутоантигена появляются и сенсибилизированные лимфоциты. При этом следует указать, что в патогенезе аутоиммунного процесса роль сенсибилизированных лимфоцитов более существенна, чем аутоантител. Цитотоксические лимфоциты могут осуществлять клеточные реакции, которые в зависимости от степени их выраженности вызывают повреждение тканей соответствующего органа. Цитопатогенное действие сенсибилизированных лимфоцитов установлено многими исследователями. Для определения интенсивности аутоиммунизации предложен набор лабораторных тестов, позволяющих обнаружить наличие в сыворотке крови различных противотканевых антител, а также выраженность сенсибилизации иммунокомпетентных клеток по отношению к тканевым антигенам. В связи с отсутствием стандартных антигенов очень ответственным делом является приготовление аутоантигенов, при этом особое значение имеет выбор ткани, обработка ее, определение антикомплементарных, комплементарных, гемолитических свойств. Для выявления циркулирующих в крови аутоантител используется ряд реакций, основанных либо на прямом их обнаружении (преципитинов, агглютининов), либо на их выявлении путем включения дополнительных (индикаторных) систем. Применяются реакции преципитации, пассивной гемагглютинации, связывания комплемента, потребления комплемента, поглощения антиглобулина, флуоресценции. Для выявления клеточной сенсибилизации используют: тест ингибиции миграции лейкоцитов (ИМЛ), реакцию бласттранформации лимфоцитов (РБТЛ) и др.

Помимо аутоантител к тканевым антигенам имеют место антитела к отдельным компонентам клеток, в частности к ядерным и мембранным структурам, отдельным белкам. Особое значение имеют антитела к ДНК. Установлено, что они обнаруживаются при системных аутоиммунных заболеваниях, в частности при системной красной волчанке. Для их выявления используются специальные тесты (метод иммунофлуоресценции, радиоиммунологический, ELISE, иммунодиффузии и др). Предложен ряд гипотез, объясняющих развитие аутоиммунизации. Они могут быть разделены на две группы.

Гипотезы первой группы исходят из того, что нормальная иммунная система реагирует на появление тканевых антигенов в результате:

В настоящее время стало известно, что эта изоляция не абсолютна. Гематологические «барьеры» во многих случаях преодолимы для Т-клеточных популяций, в том числе и для клеток, обладающих цитопатогенным влиянием;

Они связываются с ß-рецепторами многих клонов Т-лимфоцитов, а также могут усиливать уже существующий аутоиммунный процесс.

Многие вирусы (кори, краснухи, вирус Эпштейна-Барр и др.) также могут спровоцировать или усилить ранее начавшиеся аутоиммунные реакции. Их влияние может проявиться цитотоксическим действием на ткани, способствуя выделению внутриклеточных субстанций, которые становятся аутоантигенами. При этом возможна и поликлональная активация В-лимфоцитов, что характерно для вирусов Эпштейна-Барр, цитомегаловирусов и вируса простого герпеса. Доказана и экспрессия белков вирусов на мембранах клеток хозяина, что создает «чужеродность» собственных тканевых антигенов, на которые формируется ответ иммунной системы. Кроме того, выявлено перекрестное структурное сходство микробных и вирусных антигенов с некоторыми антигенами тканей хозяина (например, стрептококк и ткани почек, миокарда). Развитие иммунного ответа на инфекционные агенты может спровоцировать ответ на сходный тканевой антиген организма хозяина и привести к повреждению ткани. Все эти факторы являются «закономерной» реакцией иммунокомпетентных клеток на бактериальные и вирусные антигены. Вторая группа гипотез основана на том, что аутоиммунные процессы развиваются при изменении состояния иммунной системы в силу ряда причин:

DR-2 (рассеянный множественный склероз), DR-3 (системная красная волчанка), DR-4 (ревматоидный артрит), DR-5 (тиреоидит Хашимото).

Предрасположенность определяется также наличием рецепторов для вирусов, способствуя их проникновению в клетки человека, склонного к аутоиммунным заболеваниям.

До настоящего времени ни одна из существующих гипотез не является неопровержимо доказанной и не объясняет все варианты развития аутоиммунных реакций одним каким-либо механизмом. Все эти гипотезы свидетельствуют о том, что в норме образование аутоантител сдерживается механизмами, осуществляющими иммунологический надзор, при этом основная роль отводится Т-лимфоцитам.

В большинстве приведенных гипотез появление аутоиммунных реакций рассматривается как нарушение иммуногенеза. Однако аутоиммунизация — феномен, распространенный при многих видах патологии, и вряд ли следует рассматривать ее как поражение иммунной системы или врожденную слабость гомеостатических механизмов. Сложность формирования и многопричинность этих реакций позволяют учесть все возможные точки зрения на патогенез аутоиммунизации. Все эти гипотезы в определенной мере могут объяснить факт сохранения лимфоцитов, способных реагировать с собственными антигенами при воздействии некоторых обстоятельств и привести к формированию аутоиммунного процесса, от выраженности которого зависит его исход — защита или заболевание.

Появление в организме аутоантител оценивается неоднозначность. Одни авторы рассматривают этот феномен как физиологическую функцию иммунной системы, направленную на очистку организма от продуктов метаболизма и как реакцию на возрастные изменения антигенной структуры тканей, что может иметь место у практически здоровых лиц. В условиях патологии эти процессы несколько усиливаются, но нельзя отрицать участия аутоантител и в патогенезе ряда заболеваний. Большинством же исследователей наличие аутоантител и клеточной сенсибилизации интерпретируют как негативное явление — аутоагрессию. Однако против агрессивности аутоантител свидетельствуют некоторые факты: нарастание их титра при физиологических состояниях (старении, беременности и др.), а также у абсолютно здоровых лиц. В связи с этим была выдвинута концепция о защитном действии аутоантител. Высказывают предположение, что образование аутоантител — это защитно-приспособительная реакция, направленная на сохранение его антигенного постоянства путем элиминации иммунных комплексов, устранения тканевых антигенов, ставших в силу тех или иных причин чужеродными. Некоторые авторы аутоантителам не придают никакого значения, считая их «свидетелями» происходящих в организме патологических процессов. Такая противоречивость в оценке роли аутоантител может быть объяснена рядом обстоятельств: уровень циркулирующих в крови аутоантител не полностью отражает тяжесть патологического процесса при разных стадиях заболеваний; существуют различные методики выявления антител; нет единых критериев оценки степени аутоиммунизации. По нашему мнению, аутоиммунизация — это закономерная реакция, возникающая на изменение постоянства внутренней среды организма, проявление функционирования иммунной системы в условиях патологии. При этом следует учитывать как характер патологического процесса, при котором выявляются аутоантитела, его локализацию (глаз, мозг, сердце, почки, легкие, печень и др.), так и выраженность аутоиммунизации. Можно полагать, что умеренные ее проявления не окажут существенного негативного влияния на течение заболевания, но высокие показатели аутоиммунных реакций, их динамика должны быть учтены при оценке течения и исхода основной патологии. Циркулирующие антитела могут образовывать иммунные комплексы антиген-антитело, являющиеся серьезным патогенетическим фактором. Однако для их образования необходимы определенные условия: оптимальное соотношение количеств антигенов и антител; высокий уровень аутоантител и длительное сохранение аутоантигена. Трудно ответить на вопрос: почему аутоантитела либо фиксируются тканями, либо свободно циркулируют в крови? Можно предположить, что соединения антител и антигена не всегда стойкие, чем можно объяснить быстрое изменение их уровня в крови. Вероятно, это связано с определенными условиями патологического процесса.

Циркулирующие иммунные комплексы, включающие аутоантитела и тканевые антигены, могут фиксироваться клетками капиллярного русла в различных органах (легкие, почки, кожа, печень и др.). При этом происходит активация системы комплемента, скапливаются клеточные элементы, происходит выделение ими протеолитических ферментов, развивается воспаление и расплавление тканей. В то же время не исключено, что иммунные комплексы удаляются фагоцитирующими клетками и не оказывают патологического влияния.

Неясен также механизм действия аутоантител. Повреждение тканей при аутоиммунизации вызывают механизмы, сходные с теми, что защищают организм от чужеродных патогенов. Различие заключается в их интенсивности. Имеет значение и тот факт, что комплекс антиген-антитело включает активацию провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-1), апоптическую гибель клеток.

Повреждающее действие аутоиммунизации происходит:

Следует сказать, что аутоиммунизация может быть основой патогенеза аутоиммунных заболеваний и одним из факторов, сопровождающих многие патологические процессы, обусловленные инфекцией, травмой, нарушением трофики тканей, при которых имеют место повреждение их структуры, выделение тканевых антигенов и реакции на них со стороны иммунной системы (развитие сенсибилизации лимфоцитов, образование аутоантител). В.И.Иоффе выделяет 3 типа заболеваний, в патогенезе которых играет роль аутоиммунизация:

Аутоиммунизация — закономерно развивающийся иммунный ответ на тканевые антигены, имеющий защитное значение, однако в определенных условиях может осложнить течение основного заболевания либо быть одним из симптомов системной патологии.

Чернушенко Е.Ф. (институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев